Parziale remissione dei sintomi simil-Rett in topi mutati per il gene MeCP2

Uno studio americano mette in luce come, in topi che presentano sintomi simili a quelli della SR, con la somministrazione del farmaco IGF1 migliorano aspettativa di vita, attività motoria, attività respiratoria, battito cardiaco, peso cerebrale, concentrazione di proteine di densità post-sinaptiche nella corteccia motoria, densità delle spine dendritiche nei neuroni della corteccia motoria e plasticità dei circuiti neuronali.

Prof. Edvige Veneselli – U.O di Neuropsichiatria Infantile Istituto G. Gaslini Genova

Dottoresse Sara Janis, Maria Pintaudi, Elena Parodi, Francesca Aiello

Un gruppo di ricercatori (D. Tropea e al.) del Massachusetts Institute of Technology (Picower institute for learning and memory; Departement of Brain and Cognitive science; Departement of Biology ) e dell’istituto Whitehead per la ricerca biomedicale recentemente ha pubblicato su Proceedings of National Accademy of Sciences un’interessante ricerca sulla parziale reversibilità di sintomi simili a quelli della SR in topi con mutazione del gene MeCP2.

È noto che nell’85% dei pazienti con SR il quadro patologico causato da mutazioni del gene MeCP2, modulatore generale della trascrizione fortemente espresso nel sistema nervoso centrale al momento della maturazione neuronale e della sinaptogenesi. Nei topi mutati la delezione specifica di MeCP2 è sufficiente per causare sintomi simil-Rett, mentre l’attivazione della proteina MeCP2 anche in uno stadio tardivo della patologia può migliorare la sintomatologia. Infatti, in questi topi, il cervello resta ad uno stadio di immaturità, di conseguenza inducendo la maturazione si potrebbe riparare alle conseguenze della sindrome. È stato evidenziato, inoltre, come i circuiti corticali ed ippocampali, in questi topi, siano caratterizzati da una riduzione del drive delle sinapsi eccitatorie e del numero delle sinapsi.

Risulta, pertanto, fondamentale capire come indurre una regolazione di MeCP2. BDNF, generalmente conosciuto come trigger per la maturazione neuronale e sinaptica, è stato identificato come regolatore di MeCP2. La sovrespressione di questo nei topi mutati per MeCP2 migliora sia l’attività motoria che respiratoria, ma sfortunatamente non è utilizzabile in terapia dato che non è in grado di passare la barriera emato-encefalica.

Un altro fattore pleiotropico è IGF-1, fortemente espresso nel cervello durante lo sviluppo, è in grado di promuovere la sopravvivenza neuronale e la maturazione sinaptica e facilita la maturazione della plasticità funzionale nella corteccia in via di sviluppo. L’azione biologica di questo fattore è regolata da IGF-binding protein, forse importanti nella SR ed in altre patologie: si sa che l’IGF-binding protein 3 ha un sito di legame per la proteina MeCP2 ed i topi con delezione di questo gene e i pazienti con SR esprimono in maniera aberrante alti livelli di IGFBP3, che potrebbero essere responsabili dell’inibizione della via di segnale di IGF-1, la cui diminuzione sembra implicata nei disturbi dello spettro autistico.

L’IGF-1 passa la barriera emato-encefalica, soprattutto nella forma tripeptidica (1-3)IGF-1, ed ha azione neurotropa. Nello studio è stato pertanto somministrato sistematicamente (1-3)IGF-1 in topi mutati ed è stato riscontrato rispetto ai controlli:

  1. Rispetto a parametri clinici:
    • aumento dell’aspettativa di vita del 50%;
    • miglioramento dell’attività motoria;
    • miglioramento dell’attività respiratoria;
    • miglioramento dell’attività
    • cardiaca, con aumento del battito, diminuzione della variabilità e diminuzione del tono vagale cardiaco.
  2. Rispetto all’anatomia cerebrale:
    • contenimento della riduzione del peso cerebrale;
    • all’analisi immunoistochimica della corteccia motoria, miglioramento dei valori di espressione di PSD-95, proteina chiave dell’impalcatura postsinaptica delle sinapsi eccitatorie;
    • nell’ippocampo aumento del numero delle sinapsi eccitatorie;
    • nella corteccia motoria un aumento della densità delle spine dendritiche nei neuroni piramidali del 5° stato.
  3. Rispetto alla trasmissione sinaptica:
    • nell’ippocampo aumento di ampiezza delle correnti eccitatorie post-sinaptiche evocate in vitro;
    • nella corteccia motoria aumento dell’ampiezza delle correnti eccitatorie post-sinaptiche evocate e parziale aumento del numero di sinapsi eccitatorie;
    • non variazione degli intervalli tra le diverse correnti;
    • alla stimolazione elettrica intracellulare la frequenza dei potenziali eccitatori non differisce nella corteccia, ma si modifica nell’ippocampo.
  4. Rispetto alla plasticità corticale:
    • sostanziali differenze nel mantenimento della plasticità di dominanza oculare, direttamente proporzionale all’immaturità cerebrale, tra topi controllo e topi femmine eterozigoti per la delezione MeCP2 trattati e non. Importante riduzione della plasticità di dominanza oculare nei topi trattati.

Gli Autori rilevano, quindi, che nei topi con mutazione del gene MeCP2 sono presenti sintomi sovrapponibili a SR, con gravità dipendente dal tipo di mutazione. Pertanto nei topi presi in considerazione in questo studio (con delezione in-frame dell’esone 3) il trattamento con IGF-1 ha migliorato: aspettativa di vita, attività motoria, attività respiratoria, battito cardiaco, peso cerebrale, concentrazione di proteine di densità post-sinaptiche nella corteccia motoria, densità delle spine dendritiche nei neuroni della corteccia motoria e plasticità dei circuiti neuronali.

Gli stessi autori sottolineano, poi, come la perdita di MeCP2 sia correlata ad inabilità delle sinapsi e ad immaturità dei circuiti, almeno in specifiche aree corticali e come il trattamento con (1-3)IGF-1 porti ad una reversibilità parziale dei disturbi, anche se il valore di IGF-1 nel liquor non è significativamente ridotto. Forniscono, quindi, un ulteriore contributo alla comprensione dei meccanismi con cui si realizzano i disturbi nella SR.

Affermano, peraltro, che i topi mutati trattati con IGF-1, pur avendo presentato un miglioramento dei sintomi, vanno comunque incontro a tutti i sintomi tipici di SR e muoiono precocemente.

Inoltre, non possono escludere la presenza di effetti collaterali di tipo nocivo al trattamento, in quanto l’IGF-1 può aumentare la densità vascolare e l’utilizzazione di glucosio a livello cerebrale, o potrebbe avere ulteriori effetti sui tessuti periferici.

Concludono, quindi che la somministrazione di (1-3)IGF-1 può migliorare parzialmente e transitoriamente i sintomi di SR attraverso la stimolazione della maturazione sinaptica funzionale ed organizzativa, e che sono necessari ulteriori studi per verificare il meccanismo d’azione di (1-3)IGF-1 e la sua effettiva utilità.

Commento

Il lavoro analizzato costituisce un innovativo contributo alla conoscenza della fisiopatologia dei meccanismi alla base delle manifestazioni sintomatiche simil-Rett evidenziate nei topi con una specifica delezione di MeCP2.

Con IGF-1 è stata ottenuta nei topi una remissione parziale e transitoria, che non ha arrestato il decorso della malattia né ha contenuto la morte prematura dei soggetti.

Il gruppo di lavoro statunitense è in contatto con un gruppo clinico per verificare l’efficacia e la tollerabilità e la sicurezza dell’uso dell’IGF-1 nei pazienti con SR.

Ciò attesta l’impegno dei ricercatori di base e clinici nella sfida continua verso la cura o, perlomeno, il controllo dei disturbi di questa patologia così complessa.

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