Primo sequenziamento dell’esoma in pazienti con sindrome di Rett

Intervento della Dott. Elisa Grillo

Abstract selezionato come comunicazione orale

La dott.ssa Elisa Grillo sta frequentando il 3 anno di Dottorato di Ricerca presso la Genetica Medica di Siena

 

Victor McKusick nel 1966 ha fondato il catalogo delle malattie mendeliane ereditarie (MIM). Da allora i ricercatori hanno cominciato a pensare alle “malattie rare” come malattie monogeniche, vale a dire malattie dovute solo e semplicemente ad un evento mutazionale di un gene tra i 29.000 geni del genoma umano. Al polo opposto di questo modello ci sono le “malattie comuni” definite anche “malattie complesse” in quanto derivanti dalla complessa interazione tra eventi mutazionali in più geni e fattori ambientali.

Molto tempo fa i genetisti hanno introdotto il termine di “penetranza incompleta” e “espressività variabile” per le malattie monogeniche, a significare in qualche modo che la semplice teoria di un gene-una malattia non era adatta in tutti i casi. Nella nostra vasta esperienza di centinaia di pazienti con sindrome di Rett abbiamo avuto la possibilità di vedere due coppie di sorelle fenotipicamente discordanti. Una sorella di ogni coppia non è in grado di parlare né di camminare e presenta un deficit intellettivo profondo (sindrome di Rett classica), mentre l’altra sorella è in grado di parlare, di camminare e ha una disabilità intellettiva moderata (variante Zappella), nonostante che ogni coppia abbia la stessa mutazione nel gene MECP2. Queste due coppie di sorelle rappresentano un buon modello per comprendere le basi molecolari dell’espressività variabile della malattia attraverso il sequenziamento dell’esoma ovvero della parte funzionale del genoma.

L’analisi dell’esoma di queste 4 pazienti ha rivelato che accanto alla mutazione del gene MECP2 ogni paziente ha centinaia di variazioni “private”. Tra queste circa 300 hanno un significato probabilmente rilevante in quanto danneggiano funzionalmente una proteina. In particolare varianti in 76 geni specifici sono presenti in una o in entrambe le bambine con Rett classica, ma non nelle rispettive sorelle con variante Zappella. Si tratta di geni correlati con lo stress ossidativo, la sintesi di ATP, danno muscolare, disabilità intellettiva e/o autismo. Un altro gruppo di varianti in 60 geni specifici, diversi da quelli precedenti, sono presenti in una o in entrambe le due bambine con variante Zappella ma non nelle rispettive sorelle classiche. In questo caso si tratta di geni correlati con il rimodellamento della cromatina e la modulazione della risposta immunitaria quali interleuchine e recettori per le chemochine.

Nel complesso questi risultati indicano che il fenotipo della singola paziente è il risultato della combinazione della mutazione nel gene principale MECP2 e di un numero di varianti funzionali in un gruppo di circa 20-30 geni per paziente che modifica drasticamente l’andamento clinico e determina la possibilità di recupero del linguaggio, le capacità motorie e intellettive.

 

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