La terapia genica nella Sindrome di Rett: sogno o realtà?

Jean-Christophe Roux, PhD

Facoltà di Medicina La Timone, Marsiglia, Francia

Attualmente le terapie disponibili per la Sindrome di Rett sono di tipo sintomatologico e farmacologico. Sono state testate negli anni diverse molecole, alcune di queste sono riportate sotto nella figura 1.

  • Pharmacology
    • Identification of new therapeutical compounds for Rett syndrome through research
      • BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
      • IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1)
      • Glutamate receptor modulators and neurostransmitters
      • Dietary supplements (curcuma, PUFA oils )
    • Clinical trials
      • BDNF – Cysteamine, Fingolimod
      • IGF1 – Mecasermin
      • Desipramine

La terapia genica è una tecnica sperimentale che utilizza i geni per trattare o prevenire le malattie. Nel futuro queste terapie permetteranno di curare una malattia inserendo dei geni invece che usando dei farmaci.

Sebbene questa terapia sia molto promettente per alcuni disturbi (ad esempio malattie ereditarie, cancro e alcune malattie virali), la tecnica utilizzata presenta ancora elementi di pericolosità e sono in corso varie ricerche per renderla sicura ed efficace.

Attualmente in tutto il mondo sono in atto un centinaio di studi clinici per validare l’efficacia della terapia genica, soprattutto su malattie di organi. Più difficile risulta l’utilizzo di tale approccio per le malattie del cervello.

La sindrome di Rett è un candidato per la terapia genica perché è causata da un singolo gene, non è degenerativa e i sintomi possono essere reversibili. Studi sul topo dimostrano che una singola dose di terapia genica può migliorare significativamente i sintomi, anche dopo la progressione della malattia.

Tuttavia il trasferimento di questa terapia all’uomo rappresenta ancora una sfida.

MeCP2 è una proteina necessaria in tutte le regioni del cervello, pertanto il gene deve essere distribuito ampiamente. Il vettore terapeutico dovrà raggiungere l’intero sistema nervoso centrale:

  • con ampia diffusione al cervello se somministrato direttamente al cervello;
  • attraversando la barriera ematoencefalica se somministrato per via intravenosa.

D’altra parte alcune cellule hanno al loro interno copie sane del gene, per cui bisogna identificare strategie per evitare una sovra-espressione del gene, anch’essa dannosa.

Scegliere la dose corretta e il vettore è pertanto di vitale importanza.

In aggiunta MECP2 è regolato in modo complesso (figura 2), quindi la copia introdotta dovrebbe inserirsi in questi meccanismi di controllo e bilanciamento.

Figura 2

La terapia genica usa dei vettori, molecole che trasportano i geni. Ci sono 2 tipi di molecole: virali e non virali. I vettori di tipo non virale sono ad esempio lipidi legati al DNA. Questi tipi di molecole possono entrare in tutte le cellule ma con scarsa efficacia e con alto rischio di tossicità.

Invece i vettori non virali come gli adenovirus, possono entrare nelle cellule con efficacia molto alta, sebbene come effetto collaterale possano provocare alterazioni del sistema immunitario.

Il consorzio per la terapia genica RSRT sta attualmente lavorando per ottimizzare i vettori, la struttura del gene, il dosaggio e la via di trasporto.

Nel laboratorio di Marsiglia si sta attualmente cercando, anche con il supporto di alcuni fisici, di superare l’ostacolo della barriera emato-encefalica.

In figura 3 sono visualizzate le tappe principali della ricerca sul gene MECP2.

Figura 3

Negli esperimenti effettuati dal 2013 su topi Rett si evidenzia un aumento della sopravvivenza dei topi trattati con terapia genica rispetto a quelli non trattati. Inoltre si è registrata una diminuzione delle apnee.

Gli studi ad oggi effettuati hanno dimostrato che nei topi questa terapia porta sempre a una diminuzione dei sintomi, indipendentemente dall’età del topo.

In un nuovo studio in corso è stato utilizzato un topo di sesso femminile: dopo l’iniezione del gene si sono evidenziati miglioramenti della respirazione, dei movimenti e del ritmo circadiano. Tuttavia sono comparsi problemi al livello del fegato, probabilmente dovuti a un sovradosaggio, causato dal tipo di vettore, che ha determinato tossicità epatica.

La sfida attuale a livello mondiale nell’ambito della terapia genica è quindi quella di riuscire a intervenire su tutto il cervello, al dosaggio adeguato e di ridurre gli effetti collaterali e il rischio di tossicità.

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