La ricerca preclinica e clinica sulla Sindrome di Rett sta evidenziando possibili terapie che possano alleviare la grave sintomatologia di questa patologia. Occorre però una rigorosa valutazione di questi potenziali trattamenti che utilizzino strumenti adeguati per verificare l’efficacia e la sicurezza all’interno di trial clinici controllati. Risulta quindi fondamentale lo sviluppo di validi biomarcatori utili per la valutazione dei pazienti sia nel decorso naturale della patologia sia per valutare l’efficacia di nuovi trattamenti in prove cliniche. Il nostro laboratorio ed il laboratorio della Prof.ssa Fagiolini presso il Children’s Hospital di Boston (USA) hanno utilizzato modelli murini di Sindrome di Rett e di una patologia che condivide con la Rett alcuni sintomi, ovvero la sindrome da deficienza di CDKL5 (CDD), per valutare l’uso della misura del diametro pupillare (pupillometria) come biomarcatore.
L’analisi pupillare ha vantaggi di ordine pratico in quanto è un metodo assolutamente non invasivo e ripetibile anche in soggetti con difetti di fissazione degli stimoli visivi. Inoltre numerosi studi hanno chiarito che emozioni come la sorpresa, la paura o un particolare sforzo mentale determinino un aumento del diametro pupillare, rendendo così la pupilla un preciso indicatore dello stato di arousal (o allerta) emotiva e cognitiva.
Per questo, l’analisi delle risposte pupillari ed eventuali anomalie a queste associate, possono fornire indicazioni preziose circa il funzionamento di sistemi cerebrali che controllano lo stato veglia attiva o passiva e rivelare informazioni importanti sulla biochimica e fisiologia del cervello. Si è quindi effettuata la pupillometria in topi con delezione del MeCP2 e si è osservato che la risposta alla luce non è alterata nei topi Rett. Tuttavia il diametro pupillare mostra nei topi Rett delle oscillazioni molto più frequenti che sono attribuibili a variazioni continue dello stato di allerta che non erano presenti nei topi di controllo. Queste variazioni erano presenti precocemente nello sviluppo e riflettevano una neuromodulazione colinergica alterata. Le oscillazioni del diametro pupillare erano anche correlate con oscillazioni della frequenza cardiaca. Si è poi allenata una rete neurale ad utilizzare questi dati per classificare i topolini in mutanti o controlli e si è osservata una precisione di oltre il 90%. Il grande valore di queste osservazioni è dato dal fatto chela stessa rete neurale era capace di distinguere, pure nell’uomo, i soggetti con mutazioni MeCP2 anche sulla base della sola frequenza cardiaca, mentre gli studi di pupillometria sui pazienti sono attualmente in fase iniziale. Studi analoghi a quelli descritti per la Rett sono in partenza anche nei topi con mutazione della CDKL5.
In conclusione, l’analisi dello stato di arousal mediante tecniche pupillometriche si configura come un robusto biomarcatore di alto valore traslazionale, non invasivo, quantitativo e molto sensibile. Tale strumento potrà essere utilizzato per la rilevazione rapida e precoce della sintomatologia prima dell’insorgenza dei sintomi principali, e per la valutazione durante gli studi clinici dell’efficacia di nuovi trattamenti.
