[vc_row][vc_column][vc_custom_heading text=”Riattivazione dell’allele silente del gene MECP2 come terapia per la sindrome di Rett: screening di composti ad azione epigenetica” font_container=”tag:h2|font_size:24|text_align:left” google_fonts=”font_family:Raleway%3A100%2C200%2C300%2Cregular%2C500%2C600%2C700%2C800%2C900|font_style:800%20bold%20regular%3A800%3Anormal”][vc_separator color=”custom” accent_color=”#383838″][vc_custom_heading text=”Sintesi progetto di ricerca finanziato dal bando Airett 2016″ font_container=”tag:h2|font_size:20|text_align:left” google_fonts=”font_family:Raleway%3A100%2C200%2C300%2Cregular%2C500%2C600%2C700%2C800%2C900|font_style:500%20bold%20regular%3A500%3Anormal”][vc_custom_heading text=”Marcella Vacca,
IGB-CNR Napoli” font_container=”tag:h2|font_size:17|text_align:left” google_fonts=”font_family:Raleway%3A100%2C200%2C300%2Cregular%2C500%2C600%2C700%2C800%2C900|font_style:400%20regular%3A400%3Anormal”][vc_column_text]

In ogni cellula del corpo, le femmine di mammifero presentano due copie del cromosoma X, uno ereditato dal padre e uno ereditato dalla madre. Ogni gene del cromosoma X ha pertanto due “forme”, definite alleli: l’allele paterno e l’allele materno. Nelle bambine affette da sindrome di Rett solo un allele del gene MECP2 è mutato, ma la relativa proteina, mal funzionante o non funzionante affatto, non è presente in tutte le cellule, per un fenomeno fisiologico noto come “inattivazione del cromosoma X (XCI)”.

Nel corpo (compreso il cervello) di una bimba Rett, una metà delle cellule ‘esprimerà’ (cioè sarà attivo) solo l’allele MECP2 sano (disegno A, a scopo esemplificativo l’allele sano è quello materno), mentre l’altra metà esprimerà solo l’allele MECP2 mutato (disegno B, a scopo esemplificativo l’allele mutato è quello paterno). Tuttavia, in questa seconda categoria di cellule, l’allele MECP2 sano è comunque presente nella cellula anche se ‘spento’. Il nostro progetto mira a trovare delle molecole capaci di “risvegliare” l’allele spento del gene MECP2. Il risultato atteso è il ripristino della funzionalità delle “cellule RTT.”

L’XCI è infatti un fenomeno biologico reversibile, e alcuni ‘interruttori’ generici per la riattivazione del cromosoma X dormiente sono stati già identificati. Il preciso “interruttore molecolare” da spostare dalla posizione OFF a quella ON per il gene MECP2 non è purtroppo ancora noto. Pertanto il nostro progetto mira a vagliare l’effetto di collezioni (libraries, letteralmente ‘biblioteche’) di composti già disponibili in commercio, al fine di mettere in funzione l’allele MECP2 silente. Un vantaggio considerevole della nostra idea progettuale, rispetto ai protocolli di “terapia genica”, risiede nel fatto che si intende agire sul gene MECP2 endogeno, già presente nel DNA di ciascuna bambina, anzichè veicolarne uno esogeno con “trasportatori”, spesso incapaci di penetrare la barriera ematoencefalica.

Per l’individuazione di molecole bioattive sulla ri-espressione di Mecp2 abbiamo tuttavia bisogno di uno “strumento cellulare” che ne valuti l’efficacia e l’efficienza. Parte del progetto sarà quindi volto alla realizzazione di questo strumento, per il quale avremo bisogno di modelli murini.

In generale, questo progetto pilota potrebbe individuare un protocollo terapeutico “cromosomico” per la RTT non indirizzato alla cura del sintomo, ma alla causa scatenante, ovvero la mancanza di una quantità adeguata di proteina MeCP2 funzionante.

Inoltre, tra le molecole bio-attive sulla ri-espressione di MECP2 potrebbero esserci farmaci già commercializzati, accorciando, auspicabilmente, i lunghi tempi dei trials clinici. Screening analoghi a quello da noi proposto sono in corso presso l’International Rett Consortium. Tuttavia le molecole che intendiamo analizzare sono differenti (nota del dott. Knapp) e lo strumento cellulare che adopereremo per lo screening è meno manipolato dal punto di vista genetico, ovvero meno “distante” dalla fisiologia delle cellule delle pazienti.

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