Aglaia Vignolia*, Rosa Angela Fabio(b), Francesca La Briola(a), Samantha Giannatiempo(c), Alessandro Antonietti(c), Silvia Maggiolini(d), Maria Paola Canevinia
a Centro Epilessia, Azienda Ospedaliera San Paolo, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy
b Dipartimento di Psicologia e Scienze dell’Educazione, Università di Messina, Messina, Italy
c Dipartimento di Psicologia, Università Cattolica Sacro Cuore, Milan, Italy
d Scienze dell’Educazione, Università Cattolica Sacro Cuore, Milan, Italy
Introduzione
La Sindrome di Rett (RS) è un disturbo nello sviluppo neurologico, legato al cromosoma x dominante, che colpisce quasi esclusivamente le femmine, con un’incidenza che va da 1/10, 000 a 1/15, 000. La diagnosi clinica della forma classica si basa su una serie di criteri obbligatori caratterizzati da un decorso normale nel periodo prenatale e da un normale sviluppo della circonferenza cranica alla nascita, seguita dalla perdita di competenze precedentemente acquisite come la comunicazione, e dalla perdita delle capacità di utilizzare in maniera finalistica le mani, associata alla comparsa di stereotipie.
Ulteriori caratteristiche includono la decelerazione nella crescita del cranio, atassia posturale nell’andatura, disfunzioni respiratorie ed epilessia. Circa l’80% delle femmine con RS classica e dal 25% al 75% di quelle con le forme varianti, a seconda dei criteri utilizzati per la diagnosi e delle dimensioni e l’età della popolazione campionata, hanno mutazioni in MeCP2 (CPG metile vincolante protein2), un gene repressore trascrizionale situato sul cromosoma Xq28.
Diversi studi hanno segnalato una relazione tra alcune caratteristiche del fenotipo e il genotipo, ma nei pazienti con la stessa mutazione MeCP2, può variare notevolmente il fenotipo, dunque ci possono essere altri meccanismi che modulano il quadro clinico.
In relazione ai diversi fenotipi, lo sviluppo neurologico e comportamentale delle ragazze colpite da RS può variare, ma i fattori che determinano tale variabilità non sono ben compresi. Inoltre, la clinica e le caratteristiche elettroencefalografiche di ragazze con RS è correlata con l’età, ed i pattern elettroencefalografici variano non solo tra i pazienti, ma anche tra le diverse fasi della malattia.
L’epilessia è molto frequente nelle pazienti con RS, è presente in circa l’80% dei soggetti; le crisi sono spesso difficili da trattare, e in diverse pazienti è necessario instaurare una terapia antiepilettica. è ben noto che le crisi epilettiche refrattarie possono essere associate a compromissione neuropsicologica che coinvolge diverse funzioni cognitive, quali la memoria, l’attenzione e la velocità mentale. L’obiettivo del nostro studio è stato quello di delineare se e come compromissioni neurologiche e neuropsicologiche riflettano funzioni comportamentali e neuropsicologiche ed identificare i fattori prognostici che possono essere importanti nella gestione clinica delle ragazze con RS.
CONCLUSIONI
In questo studio sono state indagate la performance cognitiva e le caratteristiche comportamentali nelle persone con RS. La maggior parte degli studi sulle funzioni cognitive e le caratteristiche comportamentali in RS si basano su informazioni fornite dai genitori e dai professionisti che si prendono cura delle pazienti. Pochi studi hanno esaminato la performance cognitiva direttamente in soggetti con RS: nel 2006, Baptista e coll. hanno dimostrato che lo sguardo intenzionale è un parametro misurabile nelle ragazze con RS e può essere utilizzato per esplorare le loro performance cognitive.
Più recentemente, gli stessi autori hanno raccomandato la rivalutazione del metodo, perché un piccolo gruppo di 10 ragazze con RS (di età compresa tra 4-12 anni) non presentava il riconoscimento manifesto dei concetti sollecitati entro un tempo di fissazione di 4 secondi, anche se ha sostenuto che la bassa età del campione e la durata della fissazione breve potrebbe avere interferito con i risultati. Anche se è noto che le ragazze con RS hanno una buona attenzione visiva, è stato recentemente dimostrato che esse sono in grado di imparare a discriminare stimoli complessi; tuttavia, hanno un deficit specifico nella capacità di selezionare le fonti di informazione utili, ignorando quelle irrilevanti.
Questo è il primo studio che ha dimostrato una stretta correlazione tra le funzioni neurofisiologiche e la compromissione neuropsicologica, utilizzando la tecnologia eye tracker, in pazienti con RS. I risultati del nostro studio dimostrano che entrambe le caratteristiche di epilessia (età di esordio e la frequenza delle crisi) e le caratteristiche dell’elettroencefalogramma e le anomalie degli EEG, sono correlate con la capacità di riconoscere e abbinare le coppie sematicamente categorizzate per quanto riguarda gli animali e le caratteristiche comportamentali, valutate con la Vineland e la RARS. La significatività riscontrata nella capacità di riconoscere e classificare gli animali, ma non gli altri stimoli proposti nel compito, possono essere spiegate da una migliore conoscenza degli animali rispetto a frutta ed emozioni da parte delle ragazze.
I nostri risultati sono coerenti sia all’interno dei parametri neurofisiologici, sia nell’ambito delle misure neuropsicologiche e comportamentali (con una diminuzione dei punteggi della Vineland Scales, nei punteggi della RARS e con un incremento delle misure ricavate con il puntatore oculare).
Per quanto riguarda il rapporto tra l’età d’esordio dell’epilessia e il deterioramento cognitivo, il nostro studio mostra che anche in ragazze con RS l’epilessia gioca un ruolo cruciale sulle future prestazioni cognitive, come è dimostrato da recenti studi sostenendo l’ipotesi che il processo delle convulsioni epilettiche sottostanti potrebbe interferire con lo sviluppo cognitivo. Inoltre, nel nostro gruppo di pazienti con RS, l’età di insorgenza delle crisi è stata inversamente correlata con la capacità di riconoscere le emozioni, come è stato esaurientemente dimostrato in pazienti con epilessia del lobo temporale, in cui l’insorgenza precoce di crisi epilettiche è un fattore chiave che porta alla grave compromissione nel riconoscimento delle emozioni, coinvolgendo le strutture e soprattutto il nucleo temporomediale dell’amigdala. Questo dato è ulteriormente supportato da recenti studi sperimentali su modelli murini nei quali specifiche delezioni di MeCP2 nell’amigdala basolaterale erano responsabili di variazioni dei fenotipi comportamentali associati alla RS con conseguenze su aspetti specifici dell’apprendimernto e della memoria.
Per quanto riguarda la frequenza delle crisi, i fattori che influenzano il corso dell’epilessia nei soggetti con RS non sono ancora ben compresi. è stato dimostrato che rispetto all’insorgenza tardiva, l’epilessia ad esordio precoce tende ad essere associata ad epilessia più grave. Inoltre, le bambine con RS con precoci problemi di sviluppo così come quelli con disabilità motoria superiore hanno una più alta frequenza delle crisi.
I nostri risultati sulle ragazze con RS con crisi resistenti ai farmaci, dimostrano che le crisi ripetute sono associate ad un maggiore deterioramento delle capacità intellettive.
Guardando le caratteristiche EEG, abbiamo scoperto che non appena le anomalie degli EEG sono diventate più diffuse e multifocali, le performance cognitive sono diminuite. Da questa scoperta si presume che i tracciati epilettiformi degli EEG potrebbero avere ulteriori effetti sui processi cognitivi (attenzione, velocità mentale) che si potrebbero accumulare nel corso del tempo, con effetti stabili.
Effetti collaterali negativi a livello cognitivo, principalmente per ciò che concerne l’attenzione, vigilanza, memoria e la velocità psicomotoria, sono stati riportati con i farmaci antiepilettici. Tutte le ragazze, tranne una paziente nel nostro campione, sono state trattate con farmaci antiepilettici.
I nostri risultati preliminari su un numero limitato di pazienti indicano che nella gestione clinica della RS, le caratteristiche dell’epilessia e degli EEG, suggestivi per quadri di encefalopatia epilettica dovrebbero essere considerati dei fattori prognostici dei risultati neuropsicologici.
Future indagini incentrate sulla correlazione tra le caratteristiche neurofisiologiche e la processazione delle informazioni, attenzione, memoria e logica in RS, sono necessarie per correlare in maniera più approfondita la fase di processazione delle informazioni. L’aver individuato che questa relazione è più forte nella fase di input (cioè nel processo attentivo), dovrebbe portare gli studi futuri a concentrarsi sull’empowerment cognitivo in questa precisa fase. Con riferimento alla gravità della malattia e alla difficoltà nel distinguere le diverse fasi di elaborazione delle informazioni, sappiamo che nuovi paradigmi di studio potrebbero consentirci di attribuire la responsabilità del disturbo ad una specifica fase del processo cognitivo.
