Clinica e nuove prospettive terapeutiche per la RTT

Riassunti a cura delle dott.sse Aglaia Vignoli, Francesca La Briola, Angela Peron – Centro Epilessie, AO San Paolo, Milano

Trattamento farmacologico della Sindrome di Rett con IGF-1 per stimolare la maturazione sinaptica. (Dr. Omar Khwaja-Boston)

Con un dettagliato e attento protocollo di somministrazione parte al Children’s Hospital di Boston la sperimentazione con il farmaco IGF-1. è noto che IGF-1 non è esente da effetti collaterali: è previsto pertanto un attento monitoraggio di vari fattori tra cui glicemia, velocità di crescita della scoliosi, retrazioni tendinee… La conclusione dello studio è prevista per gennaio 2013.

La sessione pomeridiana di sabato 9 ottobre è stata dedicata alla discussione di nuove prospettive terapeutiche per la Sindrome di Rett.

Il dottor Khwaja del Children’s Hospital di Boston ha presentato il trial clinico con IGF-1 (insulin-like growth factor-1). Questo studio rappresenta il primo trial clinico che sia mai stato effettuato per testare una potenziale terapia farmacologica in grado di modificare la Sindrome di Rett.

Nello studio verrà utilizzato Increlex (mecasermina), che è un fattore di crescita insulino simile, attualmente approvato dall’FDA (Food and Drug Administration) come trattamento nei bambini con deficit di accrescimento, e somministrato per via sottocutanea.

IGF-1 è fisiologicamente espresso nel sistema nervoso centrale durante lo sviluppo e promuove la maturazione sinaptica. Studi recenti in modelli sperimentali hanno messo in evidenza l’implicazione di una sua deficienza relativa che contribuisce alla sintomatologia della sindrome. In uno studio pubblicato nel 2009, la dott.ssa Tropea del Massachussetts Institute of Technology aveva mostrato come il trattamento con un frammento attivo di IGF-1 determinava modificazioni a livello del sistema nervoso centrale in un giovane topo mutato per MECP2, vivirett 57/2010 che si avvicinava così alle caratteristiche di un topo non mutato. Inoltre, con questo trattamento aumentava l’aspettativa di vita del topo mutato e si assisteva ad un miglioramento della frequenza cardiaca e respiratoria e della locomozione. Questi risultati avevano suggerito la potenziale efficacia del trattamento con IGF-1 nella Sindrome di Rett ed in altre patologie del sistema nervoso centrale caratterizzate da ritardo nella maturazione sinaptica.

Il dott. Khawja ha, quindi, presentato il razionale e lo sviluppo del trial clinico che partirà negli Stati Uniti e avrà due scopi principali:

  1. valutare la sicurezza e l’efficacia di IGF-1 nel migliorare i disturbi del sistema autonomino (ad esempio i problemi del respiro) e del neurosviluppo della Sindrome di Rett;
  2. stabilire il profilo di espressione dell’RNA utile a determinare se il trattamento sia in grado di alterare l’espressione genica.

Il disegno dello studio prevede che vengano arruolate almeno dieci pazienti con Sindrome di Rett nella fase 1 (in aperto) per valutare il profilo farmacocinetico di IGF-1; successivamente, nella fase 2 verranno arruolate almeno trenta pazienti affette dalla sindrome in un trial clinico randomizzato in doppio cieco, dove un braccio sarà costituito da pazienti a cui verrà iniettato il farmaco ed il secondo braccio sarà composto da pazienti alle quali verrà iniettato un placebo (sostanza senza alcuna proprietà farmacologica).

I criteri di inclusione al trial clinico sono i seguenti:

  • mutazione nota nel gene MECP2,
  • criteri clinici soddisfatti per Sindrome di Rett classica,
  • età maggiore di 2 anni,
  • stadio di Tanner (per valutare lo stadio puberale) pari o inferiore a 4,
  • età ossea pari o inferiore a 12.

Per quanto riguarda, invece, i criteri di esclusione, non potranno essere arruolate pazienti che abbiano già effettuato un precedente trattamento con IGF-1 o con ormone della crescita, e pazienti affette da diabete mellito o da un disordine dell’ossidazione degli acidi grassi.

Durante la fase 1 le pazienti saranno impegnate in tre day hospital e quattro visite ambulatoriali, dove verrà effettuato un accesso venoso per le misurazioni di farmacocinetica, e dovranno sottoporsi a due punture lombari. Nella fase 2 sono previsti tre controlli settimanali di un’ora ciascuno dopo l’inizio dello studio, seguiti da visite mensili della durata di mezza giornata ed interviste telefoniche settimanali. Inoltre, verrà garantita un’assistenza telefonica per le eventuali emergenze, ed un supporto infermieristico.

Per quanto riguarda la dose del farmaco somministrata, si procederà ad un incremento graduale a partire da una dose di 40 μg/kg due volte al giorno tramite iniezione sottocutanea durante la prima settimana, che nella seconda settimana sarà aumentata a 80 μg/kg due volte al giorno, e nella terza settimana sarà pari a 120 μg/kg due volte al giorno.

Le misure di outcome, cioè gli indicatori utili per valutare l’efficacia del farmaco, saranno un miglioramento dal punto di vista cardiorespiratorio e dello sviluppo neurologico, e cambiamenti nel pattern di espressione dell’RNA. Inoltre, attraverso questionari e scale di valutazione verranno valutati il soggettivo miglioramento e gli eventuali cambiamenti comportamentali e delle stereotipie.

Per quanto riguarda gli aspetti etici, è noto che IGF-1 non è esente da effetti collaterali: pertanto, è previsto un attento monitoraggio della glicemia (in quanto un possibile effetto collaterale è l’ipoglicemia), della velocità di crescita e della scoliosi, ed una serie di esami clinici e strumentali quali audiometria, esame del fondo dell’occhio, ECG, ecocardiografia.

La fase 1 dello studio verrà completata entro il 30 dicembre 2010, mentre l’arruolamento per la fase 2 durerà dal 1 febbraio 2011 al 1 febbraio 2012 e il termine dello studio è previsto per il 1 gennaio 2013. L’approvvigionamento del farmaco (che ha un costo di circa 40.000 $ per paziente per anno) sarà garantito per tutta la durata della sperimentazione. Durante le due fasi tutte le pazienti verranno trattate e monitorate al Children’s Hospital di Boston, ma il dott. Khawja ha sottolineato il desiderio di estendere in futuro lo studio ad altri centri in caso di risultati favorevoli.

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