I risultati di uno studio sembrano stravolgere quanto finora noto sul coinvolgimento del cuore nella Sindrome di Rett: la disfunzione cardiaca rilevata pone una nuova luce sulla Sindrome di Rett che non può più essere vista come una patologia di interesse esclusivamente neuro-psichiatrico, ma piuttosto come una malattia sistemica multiorgano nella quale il cuore risulta essere attivamente coinvolto.

Silvia Maffei (a), Claudio De Felice (b), Roberto Favilli (a), Lucia Ciccoli (c), Joussef Hayek (d)
(a) U.O.C. Cardiologia Ospedaliera, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese – Siena
(b) U.O. Terapia Intensiva Neonatale, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese – Siena
(c) Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Siena, Siena;
(d) U.O. Neuropsichiatria infantile, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese – Siena

La valutazione del cuore e dell’apparato cardiovascolare nelle pazienti con Sindrome Rett è rimasta nell’ombra rispetto alla grande quantità di studi rivolti agli aspetti genetici e del sistema nervoso centrale. Eppure, anche se le pazienti affette non presentano una maggiore incidenza di cardiopatie congenite né di cardiomiopatie strutturali, è ben noto che la Sindrome di Rett si associa ad un incremento del rischio di morte cardiaca improvvisa di circa 300 volte rispetto a quello delle coetanee sane. Gli studi condotti fino ad oggi hanno evidenziato in alcune pazienti un prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di superficie ed un’alterazione dell’equilibrio simpato-vagale con una prevalenza del tono adrenergico, dimostrato dalla riduzione della variabilità della frequenza cardiaca (Heart Rate Variability, HRV) nelle 24 ore. Tuttavia, in base alle conoscenze attuali, le alterazioni finora riscontrate non sembrano giustificare un incremento così marcato del rischio cardiovascolare in questa particolare popolazione di pazienti.

Il nostro progetto è nato proprio da questa apparente discrepanza. Verosimilmente le disfunzioni del sistema nervoso autonomo ed elettrocardiografiche, peraltro non costanti, dovevano essere associate ad altre alterazioni cardiache o vascolari, per poter spiegare l’aumentata incidenza di morte cardiaca improvvisa. Inoltre, doveva trattarsi di differenze clinicamente non rilevabili, in quanto gli studi clinici precedenti erano risultati negativi e le pazienti non sviluppavano quadri conclamati di scompenso cardiaco. Dal punto di vista clinico, lo scompenso cardiaco viene classificato in quattro gradi funzionali secondo le linee guida internazionali della New York Heart Association (NYHA functional class) (Tabella 1). Tale classificazione è tuttavia difficilmente applicabile nella pazienti con Sindrome di Rett.

 

Tabella 1. Classificazione clinica dello scompenso cardiaco secondo la New York Heart Association (NYHA)

Classe Funzionale NYHA	Definizione
I	Assenza di sintomi (dispnea, affaticabilità, angina) anche durante sforzi intensi
II	Comparsa di sintomi in occasione di sforzi intensi, non insoliti: nessuna comparsa di disturbi in caso di sforzi leggeri
III	Comparsa di disturbi già in occasione di sforzi leggeri: nessun disturbo a riposo
IV	Sintomi a riposo: il paziente non riesce ad eseguire le comuni attività quotidiane

La nostra ipotesi iniziale era quella di un coinvolgimento prevalente del cuore destro, sia per il noto interessamento polmonare delle pazienti che per la presenza di stress ossidativo e di ipossia cronica. Inoltre, dagli studi sull’indice di perfusione (PI) e sull’indice di variabilità pletismografica (PVI), emergeva l’ipotesi di un ridotto volume plasmatico che si traduceva in un precarico cronicamente ridotto [il precarico rappresenta il volume di riempimento del cuore e correla, perciò, direttamente con l’efficienza contrattile del miocardico ventricolare e con la perfusione degli organi e dei tessuti].

Abbiamo perciò pensato di studiare il cuore delle pazienti con una metodica semplice e non invasiva come l’ecocardiografia, servendoci però di software e protocolli specifici per la valutazione non solo di anomalie strutturali ma soprattutto di alterazioni funzionali del muscolo cardiaco. Sorprendentemente in letteratura non abbiamo trovato lavori a riguardo.

Lo studio è stato condotto in collaborazione con la Cardiologia, Neonatologia e Neuropsichiatria infantile dell’A.O.U.S. di Siena e con il Dipartimento di Fisiopatologia, Medicina Sperimentale e Sanità Pubblica dell’Università di Siena. Sono state esaminate 92 pazienti con Sindrome di Rett e 92 controlli sani. Sono stati valutati i parametri clinici di base, gli esami ematici e i valori dell’NT-proBNP (amino terminal pro B-type natriuretic peptide), come marcatore bioumorale del sovraccarico di volume e di pressione ventricolare sinistra.

 

Tabella 2. Parametri ecocardiografici per lo studio funzionale del miocardio

	Metodica	Parametro	Descrizione
Funzione sistolica del ventricolo sinistro	M-mode	MAPSE (mm)	Escursione sistolica longitudinale dell’anello valvolare mitralico
	B-Mode	LVEF (%)	Frazione di eiezione del ventricolo sinistro
	TDI	S’lat (cm/s)	Velocità sistolica di escursione dell’anello laterale mitralico
	TDI	S’sep (cm/s)	Velocità sistolica di escursione dell’anello settale mitralico
Funzione diastolica del ventricolo sinistro	Doppler PW	E (cm/s)	Flusso mitralico protodiastolico
	Doppler PW	A (cm/s)	Flusso mitralico telediastolico
	Doppler PW	E/A	Indice di rilasciamento diastolico ventricolare
	TDI	E’lat (cm/s)	Velocità protodiastolica di escursione dell’anello laterale mitralico
Funzione sistolica del ventricolo destro	M-Mode	TAPSE(mm)	Escursione sistolica longitudinale dell’anello valvolare tricuspidale
	TDI	S’tr (cm/s)	Velocità sistolica di escursione dell’anello tricuspidale
Funzione diastolica del ventricolo destro	TDI	E’tr (cm/s)	Velocità protodiastolica di escursione dell’anello tricuspidale
Precarico ventricolare sinistro	Doppler CW	sPAP(mmHg)	Stima della pressione sistolica in arteria polmonare
	Doppler PW e TDI	E/E’	Indice indiretto della pressione di riempimento telediastolico del ventricolo sinistro

Abbiamo eseguito l’analisi ecocardiografica classica in M-mode, B-mode, Doppler PW e CW, calcolato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e la stima indiretta delle pressioni polmonari (Tabella 2). La frazione di eiezione (Ejection Fraction, EF) è un importante indice di funzione contrattile globale del ventricolo sinistro e riveste un valore prognostico. Inoltre, ci siamo focalizzati sullo studio funzionale del miocardio servendoci della metodica Doppler Tissutale (Tissue Doppler Imaging, TDI), tecnica in cui il principio Doppler viene utilizzato per registrare la velocità di movimento di un tessuto. Analizzando le curve sisto-diastoliche delle pareti ventricolari sinistra e destra a livello degli anelli valvolari mitralici e tricuspidali con la tecnologia TDI, abbiamo studiato la funzione longitudinale biventricolare e stimato indirettamente la pressione di riempimento telediastolico ventricolare sinistro.

I dati ecocardiografici sono stati inoltre confrontati con i livelli plasmatici di 3 markers di stress ossidativo (plasma e intraerythrocyte non-protein bound iron, NPBI e plasma F2-Isoprostanes, F2-IsoPs).

A due anni dall’inizio dello studio possiamo concludere che le pazienti con Sindrome Rett presentano una riduzione subclinica della funzione sistolica e diastolica longitudinale di entrambi i ventricoli cardiaci, con riduzione media del 18% dei parametri analizzati (Figura 1). La disfunzione è subclinica in quanto le pazienti non presentano segni e sintomi di scompenso cardiaco, l’NT-pro-BNP è normale o ridotto e la frazione di eiezione ventricolare sinistra è conservata. Tuttavia, la lieve disfunzione ventricolare è presente cronicamente e, pertanto, è verosimile che possa diventare nel tempo clinicamente significativa e rivestire un ruolo nell’outcome delle pazienti.

 

Fig 1. Risultati dello studio ecocardiografico nelle pazienti con Sindrome di Rett tipica e atipica e nei controlli sani.

 

I nostri dati confermano l’ipotesi di un basso volume plasmatico, in quanto le pazienti sono tachicardiche ma normotese, l’NT-proBNP è normale o ridotto, il PI è ridotto, il PVI è aumentato e le stime indirette della pressione in arteria polmonare e della pressione di riempimento telediastolico ventricolare sinistro sono ridotte.
In linea con la letteratura, non abbiamo riscontrato un aumento di incidenza di anomalie congenite o cardiopatie strutturali rispetto alla popolazione di controllo.
La correlazione fra dati ecocardiografici e markers plasmatici di stress ossidativo riguarda selettivamente alcuni indici di funzione sistolica ventricolare sinistra e gli F2-IsoPS, mentre non sono state evidenziate correlazioni significative con gli altri parametri (Tabella 3). Verosimilmente, lo stress ossidativo riveste un ruolo patogenetico nella disfunzione ventricolare, ma certamente non è l’unico fattore e probabilmente non il più importante, anche se in futuro sarà importante l’eventuale impatto di una terapia antiossidante sulla funzione miocardica e sulla storia naturale della malattia.

 

Tabella 3. Markers di stress ossidativo nelle pazienti Rett e nei controlli sani.

Markers di stress ossidativo	Categorie cliniche della Sindrome di Rett				Controlli(e) N=92	Anova P value	Post-hoc analysis
	Tipiche(a) N=72	Atipiche
		ESV(b) N=8	SV(c) N=9	CV(d) N=3
P-NPBI (nmol/ml )	1.0±0.5	1.0±0.1	0.5±0.2	0.5±0.08	8 0.25±0.2	<0.0001	a≈b>c≈d>e
IE-NPBI (nmol/ml )	1.4±0.8	1.3±0.45	0.85±0.32	0.9±0.18	0.8±0.4	<0.0001	a≈b>c≈d≈e
F2-IsoPs (pg/ml)	60±22	59±10	33±15	42±4	24±5	<0.0001	a≈b>c≈d>e

P-NPBI : plasma non protein-bound iron : IE-NPBI : intraerythrocyte non protein-bound; F2-IsoPs: plasma free F2-isopro-
stanes; ESV: early seizure variant; PSV: preserved speech variant; CV: congenital variant.

 

I risultati del nostro studio sembrano stravolgere quanto finora noto sul coinvolgimento del cuore nella Sindrome di Rett: infatti, secondo le classificazioni internazionali dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association, le alterazioni della funzione sisto-diastolica biventricolare evidenziate sono inquadrabili nello stadio B dello scompenso cardiaco, dove sono presenti alterazioni morfo-funzionali del miocardio senza ancora segni e sintomi clinici di scompenso.
Le cause di tale disfunzione sono ascrivibili ad alterazioni estrinseche o intrinseche del muscolo cardiaco. Oltre al già citato stress ossidativo, potrebbe essere coinvolta l’ipossia cronica presente nelle pazienti. Inoltre, studi recenti hanno dimostrato un ruolo del gene MeCP2 nella maturazione e differenziazione dei miociti cardiaci: le cellule miocardiche potrebbero presentare una disfunzione intrinseca che si traduce in una alterazione moderata della contrattilità e del rilasciamento ventricolare ad ogni ciclo cardiaco.

La disfunzione cardiaca rilevata pone una nuova luce sulla Sindrome di Rett che non può più essere vista come una patologia di interesse esclusivamente neuro-psichiatrico, ma piuttosto come una malattia sistemica multiorgano nella quale il cuore risulta essere attivamente coinvolto. Il successo degli studi futuri sarà legato all’utilizzo di tecnologie di avanguardia anche in questa particolare tipologia di pazienti con l’obiettivo primario di svelare come la disfunzione miocardica influenzi la storia naturale della malattia e di aprire prospettive terapeutiche cardiovascolari preventive nelle pazienti con Sindrome di Rett. 

 

Punti Chiave
La Sindrome di Rett si associa ad rischio di morte cardiaca improvvisa aumentato di 300 volte rispetto alle coetanee sane.
Gli studi condotti fino ad oggi sull’apparato cardiovascolare hanno dimostrato alterazioni della regolazione simpato-vagale e, in alcuni casi, prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. L’incidenza di cardiopatie congenite nelle pazienti con Sindrome di Rett è sovrapponibile a quella della popolazione generale.
Nessuno studio aveva finora valutato il cuore dal punto di vista funzionale.
La nostra ricerca ha dimostrato, mediante ecocardiografia convenzionale e di Tissue Doppler Imaging, la presenza di una disfunzione subclinica sistolica e diastolica di entrambi i ventricoli cardiaci, con una riduzione media del 18% dei parametri analizzati. Tale disfunzione potrebbe determinare con il tempo un quadro fisiopatologico sovrapponibile a quello dello scompenso cardiaco con ridotta perfusione degli organi e dei tessuti e conseguente attivazione neuroendocrina sistemica.
Le cause di tale disfunzione possono essere estrinseche o intrinseche al muscolo cardiaco e possono essere ricondotte a: Stress ossidativo Ipossia cronica Mutazione del gene MeCP2 con ridotta maturazione dei miociti ventricolari Alterazioni a livello di mitocondri e catena respiratoria.
Questi dati aprono la strada a studi su nuove strategie terapeutiche cardiovascolari basate su farmaci antiossidanti, inotropi o per lo scompenso cardiaco.

 

Bibliografia

1. De Felice C, Maffei S, Signorini C, Leoncini S, Lunghetti S, Valacchi G, D’Esposito M, Filosa S, Del- la Ragione F, Butera G, Favilli R, Ciccoli L, Hayek J. Subclinical myocardial dysfunction in Rett syndrome. Eur Heart J Cardiov Imaging. In Press.
2. Acampa M, Guideri F. Cardiac disease and Rett syndrome. Arch Dis Child 2006;91:440-443..
3. De Felice C, Guazzi G, Rossi M, Ciccoli L, Si- gnorini C, Leoncini S, Tonni G, Latini G, Valacchi G, Hayek J. Unrecognized lung disease in classic Rett syndrome: a physiologic and high-resolution CT ima- ging study. Chest 2010;138:386-392..
4. De Felice C, Latini G, Vacca P, Kopotic RJ. The pulse oximeter perfusion index as a predictor for high illness severity in neonates. Eur J Pediatr 2002;161:561-562.
5. Goldeberg LR, Jessup M. Stage B Heart Fai- lure. Management of Asymptomatic Left Ventricular Systolic Dysfunction. Circulation 2006;113:2851- 2860.