Studi recenti, in corso e futuri nella RTT: dal laboratorio all’assistenza clinica

Dott.ssa Bruria Ben-Zeev, The Israeli Rett Center – Pediatric Neurology Unit, Safra

Pediatric Hospital, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Ramat-Gan, Israel

Studio effettuato su un campione di:

  • 170 pazienti con Sindrome di Rett (RTT);
  • 130 mutazione MECP2 positiva (inclusi 2 maschi);
  • mutazioni CDKL5;
  • mutazione Foxg1;
  • diagnosi clinica.

Allo studio ha partecipato un team multidisciplinare medico composto da neurologo, gastroenterologo, ortopedico e dietista e un team di educatori composto da pedagogista, logopedista, musicoterapista e terapista occupazionale.

 

EPILESSIA

In letteratura viene riferito che il 50-90% delle bambine con Sindrome di Rett presenta epilessia e la prevalenza aumenta con l’età. L’età mediana di esordio è di 4 anni.

La maggiore attività epilettica si riscontra all’esordio del 3°stadio della patologia, con successiva diminuzione della frequenza e della severità delle crisi.

Possono presentarsi tutti i tipi di crisi: assenze atipiche, crisi generalizzate tonico-cloniche, crisi focali, crisi toniche e crisi miocloniche. Le forme combinate sono le più frequenti.

Il tipico pattern EEG è caratterizzato da punte centrali, soprattutto in sonno. In meno del 10% dei casi si è osservata una “variante con crisi ad esordio infantile” (spasmi infantili, crisi farmacoresistenti). Risa e pianto improvvisi, fissità dello sguardo e iperventilazione possono essere crisi, per cui la video-EEG ha un ruolo importante nel riconoscimento della loro genesi.

Nell’esperienza del Israeli Rett Ctr è emerso che il 72% delle pazienti affette da Sindrome di Rett presenta epilessia, con un’età media d’esordio di 4,45 anni (range: 1 mese-15 anni).

Inoltre dall’analisi dei dati ottenuti è stato possibile differenziare le pazienti in 3 gruppi differenziati secondo il tipo, la severità e l’intrattabilità delle crisi:

  • variante ad esordio precoce di epilessia (senza mutazione di MECP2);
  • epilessia precoce (1-5 anni);
  • epilessia tardiva (> 5 anni).

L’epilessia non è risultata influenzata dal tipo di mutazione, dalla severità globale del quadro clinico o da funzioni specifiche deficitarie (come linguaggio, deambulazione, circonferenza cranica).

È però stato identificato il ruolo determinante dell’età di esordio e del polimorfismo di BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor).

Il BDNF è un fattore essenziale per la sopravvivenza neuronale, la differenziazione e lo sviluppo sinaptico. In studi effettuati in topi che presentano mutazione di MECP2 e assenza di BDNF si sono osservate disfunzione locomotoria precoce, riduzione dell’aspettativa di vita e dimensioni cerebrali ridotte (manifestazioni simili a quelle della S. di Rett).

Una iperespressione di BDNF a livello cerebrale invece, sembra prevenire, negli stessi topi, l’atrofia cerebrale e migliorare le manifestazioni cliniche (come deficit motori, alterazioni elettrofisiologiche e del respiro).

Si è osservata inoltre la comparsa di convulsioni febbrili nel 11,6% del campione e un aggravamento delle crisi epilettiche in presenza di febbre.

Le crisi sono state controllate nel 35% per le forme precoci. Il farmaco più utilizzato è stato il Valproato, in ragione della sua efficacia e dell’assenza di effetti negativi sull’evoluzione clinica.

Nel 21% delle forme precoci e nel 5% di quelle tardive si è osservata evoluzione in ESES (Electrical status epilepticus during sleep), con effetti dell’ESES sul linguaggio e sulla comunicazione.

 

CRISI RIFLESSE

Sono crisi provocate da stimoli esterni o, più raramente, da processi mentali interni. Sono indotte da una primaria attivazione della corteccia sensitiva (con stimoli visivi, uditivi, somatosensoriali) e sono una possibile espressione di un anomalo circuito chiuso tra aree corticali e sottocorticali somatosensitive e motorie.

Gli eventi elettroclinici possono essere focali o possono generalizzare per diffusione ad altre aree corticali.

 

STEREOTIPIE MANUALI

Le stereotipie manuali possono essere precedenti, contemporanee o successive alla perdita dell’uso delle mani; interferiscono con l’utilizzo finalizzato delle mani.

Sono continue, ripetitive, compulsive, di solito bilaterali, a tipo battito di mani, sfregamento, mani portate alla bocca, atteggiamento a tipo “hand washing”.

Nella maggior parte delle pazienti (97,6%) è presente più di una stereotipia.

I pattern di movimento suggeriscono una programmazione motoria monotona, afinalistica, spesso ritmica.

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