Valutazione preclinica di una proteina prodotta dall’Escherichia coli come approccio terapeutico innovativo per la sindrome di Rett

In uno studio recente, abbiamo riportato che la somministrazione di una tossina di derivazione batterica, per brevità denominata CNF1, migliorava in maniera evidente alcune delle alterazioni comportamentali osservabili in topi transgenici, modello per la sindrome di Rett. Il CNF1 è risultato anche in grado di contrastare alcune anomalie morfologiche nel cervello di questi topi, ripristinando una condizione del tutto comparabile agli animali di controllo. Sulla base di questi risultati, che forniscono una prima importante dimostrazione degli effetti benefici del CNF1, ci siamo posti l’obiettivo di approfondirne il potenziale valore terapeutico, fornendo ulteriori elementi che siano in grado di suffragarne l’efficacia e cercando di chiarire meglio il meccanismo d’azione del CNF1 sul sistema nervoso.

A questo scopo, verrà condotta un’analisi comportamentale dettagliata in due modelli di topo, che differiscono per la gravità dei sintomi, focalizzata ad identificare gli aspetti maggiormente sensibili al trattamento con CNF1, e caratterizzandone anche la progressione temporale. Abbiamo già descritto il ruolo degli astrociti, un’ampia popolazione di cellule non neuronali del cervello, che contribuisce in modo rilevante alle disfunzioni alla base della sindrome e che sembra rappresentare un bersaglio importante dell’azione del CNF1 nel cervello. Nell’ambito del progetto in corso si cercherà quindi di chiarire ulteriormente il contributo della disfunzionalità astrocitaria nella patogenesi della Rett e la sua modificazione ad opera del CNF1.

Per incrementare il valore traslazionale dell’analisi dei sintomi e degli effetti del trattamento proposto, verranno esaminati soggetti di entrambi i sessi. Nel progetto è prevista la valutazione di vie di somministrazione periferiche del CNF1, alternative all’inoculo diretto a livello cerebrale, attualmente inevitabile considerate le dimensioni della proteina CNF1. Data l’estrema complessità del quadro clinico e l’assenza di terapie mirate, anche effetti solamente parziali del CNF1 sulla sintomatologia Rett sarebbero altamente rilevanti. Inoltre, poiché il CNF1 esercita la sua azione tramite la modulazione, a livello cellulare, della famiglia delle RhoGTPasi, ampiamente coinvolte nei fenomeni di plasticità, l’evidenza di possibili effetti terapeutici del CNF1 potrebbe essere estesa anche ad altre sindromi di disordini del neurosviluppo.