Il 7 luglio il Consiglio di Amministrazione di Telethon ha deliberato le assegnazioni di fondi ai progetti che hanno partecipato al bando 2009 (per progetti di ricerca esterna) recependo le valutazioni espresse dalla Commissione Medico Scientifica il 23 e 24 giugno scorsi.

In particolare, sono stati approvati due progetti dir ricerca sulla Sindrome di Rett presentati da:

• Alessandra Renieri – Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi.
• Tommaso Pizzorusso – Rett e validazione di terapie in modelli preclinici: uno studio genomico, morfofunzionale, e comportamentale nei modelli animali e nel paziente.

Alessandra Renieri:

Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi.

Importo: € 293.100

Project summary for general public (in Italian)

La sindrome di Rett è un patologia dello sviluppo neurologico e rappresenta una delle cause più comuni di ritardo mentale nelle bambine. Per molto tempo MECP2 è stato considerato l’unico gene responsabile della malattia. Tuttavia recentemente abbiamo identificato un altro gene coinvolto, FOXG1, responsabile della forma più severa della sindrome: la variante congenita.

In questa variante le bambine hanno le stesse caratteristiche cliniche della Rett classica ma mostrano i sintomi fin dai primi mesi di vita. FOXG1 codifica per un fattore che regola l’espressione di altri geni nel cervello.

Per comprendere i meccanismi molecolari responsabili della Rett congenita valuteremo prima di tutto se FoxG1 e MeCP2 interagiscano o partecipino a processi comuni, come suggerito dal fatto che mutazioni nei due geni causano patologie simili. Successivamente identificheremo i geni la cui espressione nel cervello di topo è alterata in conseguenza della riduzione o dell’assenza di FoxG1.

Durante lo sviluppo embrionale Foxg1 è coinvolto nella regolazione della proliferazione delle cellule progenitrici. Tuttavia, il persistere della sua espressione nel cervello post-natale suggerisce che FoxG1 possa essere importante anche durante il differenziamento dei neuroni e nelle cellule mature. Per verificare tale ipotesi, ridurremo l’espressione di FoxG1 in neuroni di topo isolati e li analizzeremo per valutare le conseguenze della sua assenza sul differenziamento e lo stabilirsi di connessioni.

Realizzeremo inoltre un modello neuronale umano grazie alla nuova metodica della “riprogrammazione genetica” che permette di ottenere neuroni umani “malati” da fibroblasti dei pazienti. Sopravvivenza, morfologia e attività di tali neuroni verranno valutate al fine di stabilire le conseguenze dell’assenza di FoxG1. Questo modello potrebbe rappresentare una piattaforma ottimale per lo studio dei difetti cellulari responsabili della malattia e per screening su larga scala tesi a valutare nuovi farmaci.

Tommaso Pizzorusso

Rett e validazione di terapie in modelli preclinici: uno studio genomico, morfofunzionale, e comportamentale nei modelli animali e nel paziente.

Importo: € 482.200

Project summary for general public (in Italian)

La sindrome di Rett è una delle principali cause di ritardo mentale, seconda per incidenza solo alla sindrome di Down, e colpisce quasi esclusivamente le femmine. Questa malattia si manifesta dopo un periodo di sviluppo apparentemente normale e provoca ritardi nella crescita, gravi disturbi psicomotori e comportamenti di tipo autistico.

La maggior parte dei casi di sindrome di Rett è dovuta a una mutazione del gene MECP2, il quale codifica una proteina che si lega al DNA e regola l’espressione di altri geni, tra cui quello del BDNF, una delle principali neurotrofine coinvolte nellaregolazione dello sviluppo del cervello. Non ci sono cure efficaci per questa malattia.

In questo progeto abbiamo messo insieme un gruppo multidisciplinare con esperienza in biologia molecolare, fisiologia e imaging e clinica per studiare la progressione della malattia con le tecnologie più avanzate.

Questo studio dovrebbe evidenziare nuove alterazioni alla base della malattia e dare al clinico e al ricercatore dei marcatori per monitorare la progressione della malattia oggettivamente e per valutare l’efficacia di prove cliniche di trattamenti.

Un secondo obiettivo è l’analisi dettagliata di un deficit nei meccanismi di controllo della sintesi proteica neuronale che abbiamo iniziato a caratterizzare nel modello animale. Intendiamo usare queste conoscenze per valutare l’efficacia di alcuni trattamenti nei modelli animali.