Riceviamo da Rett Syndrome Research Trust l’articolo in allegato, vi rimandiamo per ulteriori approfondimenti al prossimo numero di ViviRett.

Un articolo pubblicato oggi online sul sito della rivista Molecular Cell suggerisce che la proteina MeCP2 (Methyl CpG binding protein 2)* influenzi l’intero genoma dei neuroni piuttosto che agire come regolatore di specifici geni. Mutazioni della proteina MeCP2 causano una delle più gravi malattie dello spettro autistico, la sindrome di Rett, ma sono state associate anche ad alcuni disturbi neuropsichiatrici, tra cui l’autismo, la schizofrenia e problemi di apprendimento.  

Le più recenti acquisizioni scientifiche in campo genetico, un altro piccolo passo in avanti verso il raggiungimento di una strategia terapeutica mirata ed efficace.

Maria Antonietta Mencarelli - Alessandra Renieri

Genetica Medica, Policlinico Santa Maria alle Scotte, Siena

Il 7 luglio il Consiglio di Amministrazione di Telethon ha deliberato le assegnazioni di fondi ai progetti che hanno partecipato al bando 2009 (per progetti di ricerca esterna) recependo le valutazioni espresse dalla Commissione Medico Scientifica il 23 e 24 giugno scorsi.

In particolare, sono stati approvati due progetti dir ricerca sulla Sindrome di Rett presentati da:

• Alessandra Renieri - Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi.
• Tommaso Pizzorusso - Rett e validazione di terapie in modelli preclinici: uno studio genomico, morfofunzionale, e comportamentale nei modelli animali e nel paziente.

Alessandra Renieri:

Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi.

Importo: € 293.100

Project summary for general public (in Italian)

La sindrome di Rett è un patologia dello sviluppo neurologico e rappresenta una delle cause più comuni di ritardo mentale nelle bambine. Per molto tempo MECP2 è stato considerato l’unico gene responsabile della malattia. Tuttavia recentemente abbiamo identificato un altro gene coinvolto, FOXG1, responsabile della forma più severa della sindrome: la variante congenita.

In questa variante le bambine hanno le stesse caratteristiche cliniche della Rett classica ma mostrano i sintomi fin dai primi mesi di vita. FOXG1 codifica per un fattore che regola l’espressione di altri geni nel cervello.

Per comprendere i meccanismi molecolari responsabili della Rett congenita valuteremo prima di tutto se FoxG1 e MeCP2 interagiscano o partecipino a processi comuni, come suggerito dal fatto che mutazioni nei due geni causano patologie simili. Successivamente identificheremo i geni la cui espressione nel cervello di topo è alterata in conseguenza della riduzione o dell’assenza di FoxG1.

Durante lo sviluppo embrionale Foxg1 è coinvolto nella regolazione della proliferazione delle cellule progenitrici. Tuttavia, il persistere della sua espressione nel cervello post-natale suggerisce che FoxG1 possa essere importante anche durante il differenziamento dei neuroni e nelle cellule mature. Per verificare tale ipotesi, ridurremo l’espressione di FoxG1 in neuroni di topo isolati e li analizzeremo per valutare le conseguenze della sua assenza sul differenziamento e lo stabilirsi di connessioni.

Realizzeremo inoltre un modello neuronale umano grazie alla nuova metodica della “riprogrammazione genetica” che permette di ottenere neuroni umani “malati” da fibroblasti dei pazienti. Sopravvivenza, morfologia e attività di tali neuroni verranno valutate al fine di stabilire le conseguenze dell’assenza di FoxG1. Questo modello potrebbe rappresentare una piattaforma ottimale per lo studio dei difetti cellulari responsabili della malattia e per screening su larga scala tesi a valutare nuovi farmaci.

Tommaso Pizzorusso

Rett e validazione di terapie in modelli preclinici: uno studio genomico, morfofunzionale, e comportamentale nei modelli animali e nel paziente.

Importo: € 482.200

Project summary for general public (in Italian)

La sindrome di Rett è una delle principali cause di ritardo mentale, seconda per incidenza solo alla sindrome di Down, e colpisce quasi esclusivamente le femmine. Questa malattia si manifesta dopo un periodo di sviluppo apparentemente normale e provoca ritardi nella crescita, gravi disturbi psicomotori e comportamenti di tipo autistico.

La maggior parte dei casi di sindrome di Rett è dovuta a una mutazione del gene MECP2, il quale codifica una proteina che si lega al DNA e regola l’espressione di altri geni, tra cui quello del BDNF, una delle principali neurotrofine coinvolte nellaregolazione dello sviluppo del cervello. Non ci sono cure efficaci per questa malattia.

In questo progeto abbiamo messo insieme un gruppo multidisciplinare con esperienza in biologia molecolare, fisiologia e imaging e clinica per studiare la progressione della malattia con le tecnologie più avanzate.

Questo studio dovrebbe evidenziare nuove alterazioni alla base della malattia e dare al clinico e al ricercatore dei marcatori per monitorare la progressione della malattia oggettivamente e per valutare l’efficacia di prove cliniche di trattamenti.

Un secondo obiettivo è l’analisi dettagliata di un deficit nei meccanismi di controllo della sintesi proteica neuronale che abbiamo iniziato a caratterizzare nel modello animale. Intendiamo usare queste conoscenze per valutare l’efficacia di alcuni trattamenti nei modelli animali.

Delineare strategie terapeutiche volte ad attenuare la sintomatologia: è questo lo scopo di uno studio sui fattori genetici che determinano le differenze tra la forma classica e la variante a linguaggio conservato della malattia.

Maria Antonietta Mencarelli - Alessandra Renieri,

Genetica Medica, Policlinico Santa Maria alle Scotte, Siena

La variante a linguaggio conservato della Sindrome di Rett, recentemente rinominata variante Zappella (Z-RTT), è caratterizzata da un decorso clinico più favorevole rispetto alla forma classica (Zappella 1992; Renieri et al. 2009). Durante il terzo stadio, le pazienti Z-RTT recuperano alcune abilità precedentemente perdute: iniziano a comunicare con brevi frasi solitamente in terza persona e si osserva un miglioramento nell’uso delle mani. La loro capacità motoria migliora a tal punto che alcune bambine sono in grado di salire e scendere le scale autonomamente. Le Z-RTT, diversamente dalle RTT classiche, presentano in genere una circonferenza cranica normale, un peso ed una statura nella norma ed una cifoscoliosi più lieve (Zappella et al. 2001; Renieri et al. 2009). Sia la forma classica che la variante Zappella sono causate da mutazioni nel gene MECP2 (De Bona et al. 2000, Zappella et al. 2003). Il tipo di mutazione è spesso simile, in alcuni casi identico nei due quadri clinici (Scala et al. 2007). Dal 1999 ad oggi presso l’U.O.C. Genetica Medica del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena, in collaborazione con il reparto di Neuropsichiatria Infantile, sono state valutate numerose bambine e ragazze con mutazione del gene MECP2. I dati clinici ed il materiale biologico sono stati raccolti nella biobanca della Sindrome di Rett che al momento attuale include 131 RTT classiche e 21 Z-RTT (http://www.biobank.unisi.it) (Sampieri et al. 2007). Sono inoltre presenti due rari casi familiari con due coppie di sorelle RTT, in cui una sorella è affetta dalla forma classica e l’altra dalla variante Zappella. In ciascuna coppia di sorelle è presente la stessa mutazione in MECP2 e inattivazione del cromosoma X bilanciata. Questi dati chiaramente suggeriscono che fattori come il tipo di mutazione in MECP2 e/o lo stato di inattivazione del cromosoma X non sono sufficienti a spiegare la variabilità clinica che si osserva nelle pazienti RTT e che altri fattori genetici devono essere coinvolti.