Studi Genetici / Ricerca di base

Risultati Mettono in Evidenza il Componente Immunitario del Disturbo di Spettro Autistico

Trumbull, CT, USA - 18 Marzo 2012 – Un articolo pubblicato on line oggi su Nature descrive i risultati nell’utilizzo del trapianto di midollo osseo per sostituire le cellule difettose del sistema immunitario in modelli con la Sindrome di Rett. Questa procedura ha fermato molti sintomi gravi del disordine dell’infanzia, compreso la respirazione anormale ed i movimenti anormali e ha aumentato significativamente la durata della vita nei topi modello con la Rett. Esplorando la funzione delle microglia con scarsa proteina 2 legante la methyl-CpG (MeCP2), la proteina codificata dal gene della Rett, il ricercatore principale il Dr. Jonathan Kipnis ed il suo gruppo della Scuola di Medicina dell’Università della Virginia, ha seguito un approccio completamente nuovo per questa sindrome neurologicamente devastante. La ricerca è stata sovvenzionata dalla Rett Syndrome Research Trust e Rett Syndrome Research Trust UK.

Uno studio dell’Università di Torino e del San Raffaele di Milano individua un nuovo bersaglio terapeutico per questa grave forma genetica di ritardo mentale

Dalla ricerca Telethon un nuova possibile arma contro la sindrome di Rett, grave malattia neurologica di origine genetica ancora senza cura: a descriverla sulle pagine della rivista Human Molecular Genetics* è un gruppo multidisciplinare coordinato da Maurizio Giustetto dell’Università di Torino e dell’Istituto nazionale di neuroscienze e Vania Broccoli dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele di Milano.

Telethon

Uno studio dell’Università di Torino e del San Raffaele di Milano individua un nuovo bersaglio terapeutico per questa grave forma genetica di ritardo mentale.

Dalla ricerca Telethon un nuova possibile arma contro la sindrome di Rett*, grave malattia neurologica di origine genetica ancora senza cura: a descriverla sulle pagine della rivista Human Molecular Genetics** è un gruppo multidisciplinare coordinato da Maurizio Giustetto dell’Università di Torino e dell’Istituto nazionale di neuroscienze e Vania Broccoli dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele di Milano.

Rara e diffusa soltanto fra le femmine, la sindrome di Rett è una malattia ancora piuttosto misteriosa per gli scienziati: pur sapendo che nel 90% dei casi la causa risiede in un difetto nel gene MECP2, non è ancora chiaro come questa alterazione del Dna si traduca nei gravi sintomi tipici della patologia. Del tutto normali alla nascita, intorno a un anno di età queste bambine cominciano infatti a perdere in modo irreversibile le capacità acquisite nel linguaggio, nel movimento e nella relazione con il mondo esterno. «È come se il loro cervello rimanesse “congelato” in uno stadio immaturo e da un certo momento in poi non riuscisse più a rimanere al passo con lo sviluppo del resto dell’organismo» spiega Maurizio Giustetto. «Non si tratta però di una malattia neurodegenerativa in cui le cellule nervose vengono progressivamente distrutte, come accade per esempio nell’Alzheimer o nella corea di Huntington. Nella sindrome di Rett il problema sembra avere origine nell’incapacità delle sinapsi, i contatti fra un neurone e l’altro, di scambiarsi correttamente le informazioni nervose. Abbiamo quindi cercato di capire il perché di questo anomalo e, alla lunga, dannoso “dialogo” neuronale».

Bando relativo a progetti di ricerca per promuovere le conoscenze nell’ambito della Sindrome di Rett

1. Finalità e caratteristiche generali
2. Soggetti ammessi al finanziamento
3. Finanziamento
4. Modalità per la presentazione dei progetti (cfr. all. scheda di presentazione)
5. Selezione dei progetti
6. Presentazione delle domande
7. Erogazione dei fondi

FINALITA’ E CARATTERISTICHE GENERALI

L’Associazione Italiana Rett A.I.R. che riunisce le famiglie di bambine affette da sindrome di Rett intende contribuire allo sviluppo di attività di ricerca di base e applicata che abbiano come tematica principale la sindrome di Rett.

Tra gli obiettivi del progetto dovranno essere previsti

a) l’approfondimento delle attuali conoscenze di base dei meccanismi patogenetici responsabili della sindrome di Rett
b) l’identificazione dei pathways neurologici e biochimici alterati nella sindrome di Rett
c) l’identificazione di nuovi difetti genetici causativi della sindrome
d) lo sviluppo di nuovi modelli in vitro adattabili ad una futura sperimentazione terapeutica
e) identificazione di fattori modificatori del quadro clinico nei suoi molteplici aspetti al fine di poter indirizzare un eventuale trattamento terapeutico
f) studi rivolti alla conoscenza e all’identificazione di approcci terapeutici volti ad affrontare le numerose problematiche cliniche della Sindrome di Rett quali: tremori, problemi gastrointestinali, respiratori ed epilettici......
g) approfondimento di studi rivolti alla conoscenza e identificazioni di approcci terapeutici e riabilitativi volti a migliorare gli aspetti motori, della deambulazione, rigidità muscolare, approccio alle problematiche di scoliosi e tendinee.

Il progetto dovrà avere una durata massima di due anni con possibilità di proroga o rinnovo in caso lo studio non sia completato. L’autorizzazione a proroga o rinnovo verrà concessa da una commissione giudicatrice che valuterà il lavoro svolto nel corso del progetto.

Saranno graditi progetti che prevedono la collaborazione di due o più centri.

Gradita anche la cooperazione con centri esterni che abbiano finanziamenti propri indipendenti da questo progetto. Dovrà essere definita un’unità coordinatrice di riferimento ed identificato con chiarezza il contributo e la metodologia utilizzata da ciascuna unità del progetto.

Relazione del lavoro svolto dalla genetica medica di Siena sullo studio delle differenze genetiche tra le due varianti, lavoro svolto con il finanziamento di una borsa di studio alla dottoressa Mencarelli

Maria Antonietta Mencarelli e Alessandra Renieri - Genetica Medica, Policlinico Santa Maria alle Scotte, Siena

La sindrome di Rett è caratterizzata da un’ampia variabilità clinica. Diversi meccanismi sono stati ipotizzati alla base di tale variabilità. Uno dei fattori maggiormente indagati è l’inattivazione del cromosoma X, ovvero il fenomeno biologico per cui solo uno a caso dei due cromosomi X, o quello “sano” o quello con la mutazione, risulta essere attivo in ciascuna cellula, mentre l’altro viene “spento”. Nei casi in cui la percentuale di inattivazione è sbilanciata a favore dell’uno o dell’altro, il quadro clinico può apparire più o meno grave. Tuttavia altri elementi devono essere presi in esame come cofattori nella modulazione del fenotipo. I dati di letteratura hanno inoltre messo in rilievo come il tipo di mutazione del gene MECP2 non può essere sufficiente a spiegare tale variabilità; la stessa mutazione del gene MECP2 può infatti essere identificata in una vasta gamma di fenotipi dalla forma classica (RTT) alla variante Zappella (Z-RTT) (Zappella 1992; Scala et al. 2007; Renieri et al. 2009). È nella nostra esperienza l’identificazione della stessa mutazione in MECP2 in coppie di sorelle con fenotipo discordante, in particolare una RTT e l’altra con Z-RTT (http://www.biobank.unisi.it) (Sampieri et al., 2008).

SynDIG1: una proteina transmembrana che interagisce con il recettore AMPA attività dipendente e regola lo sviluppo delle sinapsi eccitatorie. Neuron 2010 Evgenia Kalashnikova, Ramón A. Lorca, Inderpreet Kaur, Gustavo A. Barisone, Bonnie Li, Tatsuto Ishimaru, James S. Trimmer, Durga P. Mohapatra, Elva Díaz

Durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale, la formazione di sinapsi eccitatorie è guidata da connessioni a livello delle sinapsi tra neuroni pre e postsinaptici e dall’espressione di geni specifici in localizzazioni e tempi precisi. Molti tipi molecole, definite sinaptogeniche (coinvolte nella formazione di sinapsi), servono come segnali per guidare la formazione dei neuroni pre o postsinaptici.

Riceviamo da Rett Syndrome Research Trust l’articolo in allegato, vi rimandiamo per ulteriori approfondimenti al prossimo numero di ViviRett.

Un articolo pubblicato oggi online sul sito della rivista Molecular Cell suggerisce che la proteina MeCP2 (Methyl CpG binding protein 2)* influenzi l’intero genoma dei neuroni piuttosto che agire come regolatore di specifici geni. Mutazioni della proteina MeCP2 causano una delle più gravi malattie dello spettro autistico, la sindrome di Rett, ma sono state associate anche ad alcuni disturbi neuropsichiatrici, tra cui l’autismo, la schizofrenia e problemi di apprendimento.  

Le più recenti acquisizioni scientifiche in campo genetico, un altro piccolo passo in avanti verso il raggiungimento di una strategia terapeutica mirata ed efficace.

Maria Antonietta Mencarelli - Alessandra Renieri

Genetica Medica, Policlinico Santa Maria alle Scotte, Siena

Il 7 luglio il Consiglio di Amministrazione di Telethon ha deliberato le assegnazioni di fondi ai progetti che hanno partecipato al bando 2009 (per progetti di ricerca esterna) recependo le valutazioni espresse dalla Commissione Medico Scientifica il 23 e 24 giugno scorsi.

In particolare, sono stati approvati due progetti dir ricerca sulla Sindrome di Rett presentati da:

• Alessandra Renieri - Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi.
• Tommaso Pizzorusso - Rett e validazione di terapie in modelli preclinici: uno studio genomico, morfofunzionale, e comportamentale nei modelli animali e nel paziente.

Alessandra Renieri:

Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi.

Importo: € 293.100

Project summary for general public (in Italian)

La sindrome di Rett è un patologia dello sviluppo neurologico e rappresenta una delle cause più comuni di ritardo mentale nelle bambine. Per molto tempo MECP2 è stato considerato l’unico gene responsabile della malattia. Tuttavia recentemente abbiamo identificato un altro gene coinvolto, FOXG1, responsabile della forma più severa della sindrome: la variante congenita.

In questa variante le bambine hanno le stesse caratteristiche cliniche della Rett classica ma mostrano i sintomi fin dai primi mesi di vita. FOXG1 codifica per un fattore che regola l’espressione di altri geni nel cervello.

Per comprendere i meccanismi molecolari responsabili della Rett congenita valuteremo prima di tutto se FoxG1 e MeCP2 interagiscano o partecipino a processi comuni, come suggerito dal fatto che mutazioni nei due geni causano patologie simili. Successivamente identificheremo i geni la cui espressione nel cervello di topo è alterata in conseguenza della riduzione o dell’assenza di FoxG1.

Durante lo sviluppo embrionale Foxg1 è coinvolto nella regolazione della proliferazione delle cellule progenitrici. Tuttavia, il persistere della sua espressione nel cervello post-natale suggerisce che FoxG1 possa essere importante anche durante il differenziamento dei neuroni e nelle cellule mature. Per verificare tale ipotesi, ridurremo l’espressione di FoxG1 in neuroni di topo isolati e li analizzeremo per valutare le conseguenze della sua assenza sul differenziamento e lo stabilirsi di connessioni.

Realizzeremo inoltre un modello neuronale umano grazie alla nuova metodica della “riprogrammazione genetica” che permette di ottenere neuroni umani “malati” da fibroblasti dei pazienti. Sopravvivenza, morfologia e attività di tali neuroni verranno valutate al fine di stabilire le conseguenze dell’assenza di FoxG1. Questo modello potrebbe rappresentare una piattaforma ottimale per lo studio dei difetti cellulari responsabili della malattia e per screening su larga scala tesi a valutare nuovi farmaci.

Tommaso Pizzorusso

Rett e validazione di terapie in modelli preclinici: uno studio genomico, morfofunzionale, e comportamentale nei modelli animali e nel paziente.

Importo: € 482.200

Project summary for general public (in Italian)

La sindrome di Rett è una delle principali cause di ritardo mentale, seconda per incidenza solo alla sindrome di Down, e colpisce quasi esclusivamente le femmine. Questa malattia si manifesta dopo un periodo di sviluppo apparentemente normale e provoca ritardi nella crescita, gravi disturbi psicomotori e comportamenti di tipo autistico.

La maggior parte dei casi di sindrome di Rett è dovuta a una mutazione del gene MECP2, il quale codifica una proteina che si lega al DNA e regola l’espressione di altri geni, tra cui quello del BDNF, una delle principali neurotrofine coinvolte nellaregolazione dello sviluppo del cervello. Non ci sono cure efficaci per questa malattia.

In questo progeto abbiamo messo insieme un gruppo multidisciplinare con esperienza in biologia molecolare, fisiologia e imaging e clinica per studiare la progressione della malattia con le tecnologie più avanzate.

Questo studio dovrebbe evidenziare nuove alterazioni alla base della malattia e dare al clinico e al ricercatore dei marcatori per monitorare la progressione della malattia oggettivamente e per valutare l’efficacia di prove cliniche di trattamenti.

Un secondo obiettivo è l’analisi dettagliata di un deficit nei meccanismi di controllo della sintesi proteica neuronale che abbiamo iniziato a caratterizzare nel modello animale. Intendiamo usare queste conoscenze per valutare l’efficacia di alcuni trattamenti nei modelli animali.