Ruolo della stimolazione del nervo vago nei soggetti affetti da epilessia farmacoresistente

Speciale Congresso Lido di Camaiore 2006

Introduzione

La stimolazione del Nervo Vago (VNS) può essere considerata una terapia non farmacologica destinata ai pazienti con epilessia intrattabile che non sono candidabili a un trattamento chirurgico ablativo. (1) Questa tecnica è stata utilizzata recentemente su un ampio gruppo di pazienti, ma poche informazioni sono disponibili circa pazienti di età inferiore a 18 anni. (1,7-16).

Complessivamente i pazienti impiantati sono circa 17.000; i pazienti di età inferiore a 18 anni sono in numero di poco superiore a 2000, quelli di età inferiore a 12 anni poche centinaia.

La percentuale di risposte positive varia a seconda delle diverse casistiche e dei diversi criteri di inclusione : una diminuzione di almeno il 50% delle crisi viene riportata nel 35-50 % dei casi.

Una riduzione >= al 75% viene riportata nel 20% dei pazienti adulti e solo una percentuale esigua (circa il 3- 5%) di pazienti è seizure-free. (6-10).

L’efficacia clinica continua a migliorare per tutto il primo anno dall’impianto, per stabilizzarsi dopo il secondo anno suggerendo un effetto accumulo della stimolazione.

Le esperienze in età pediatrica sono ancora molto limitate, i bambini di età inferiore a 12 anni rappresentano meno del 10% dei casi pubblicati. I primi dati sembrano incoraggianti e suggeriscono una tollerabilità ed un profilo di efficacia superiore a quanto riscontrato in età adulta.

Permanendo l’incertezza sui meccanismi di azione attraverso cui la stimolazione vagale è in grado di indurre una diminuzione della epilettogenesi, rimane irrisolto il problema della individuazione dei cosiddetti “best responders” e non è stato ancora determinato se vi sono tipi specifici di crisi o sindromi epilettiche che dimostrino una risposta preferenziale alla stimolazione.(2-4,10,18).

Dai dati della letteratura riferiti a soggetti adulti, sembra tuttavia che i pazienti affetti da crisi parziali complesse con alterazioni parossistiche focali e importante bisincronismo secondario siano candidati ad una risposta ottimale al trattamento (4, 16, 19).

L’obiettivo del nostro studio clinico è di valutare la efficacia e la tollerabilità della VNS in un gruppo di pazienti pediatrici e di verificare se la risposta terapeutica può essere diversa in differenti sindromi epilettiche. Nostro scopo è anche di fornire dati preliminari sugli effetti delle differenti modalità di stimolazione (ciclo standard e ciclo intermedio)

Casistica personale e disegno dello studio

Lo studio riguarda 42 pazienti (26 M 16 F) con epilessia farmacoresistente.

Criteri di inclusione sono stati considerati:

1. Sindrome di Lennox Gastaut.
2. Epilessia parziale con crisi multiple, drop attacks e bisincronismo secondario all’eeg ( Pseudo Lennox- Gastaut).
3. Epilessia parziale con crisi multiple, senza drop attacks.
4. Assenza di malattie progressive o sistemiche.
5. Frequenza delle crisi superiore a 10 al mese con periodo intercritico inferiore a 3 settimane nonostante terapia a dosaggio pieno.
6. Insorgenza della epilessia da più di tre anni.

E’ stato creato un data base che permettesse di raccogliere in maniera prospettica per ogni paziente tutti i dati relativi alla storia clinica, al tipo ed alla frequenza delle crisi, alla metodica di impianto ed alla impostazione dei parametri di stimolazione.

I pazienti sono stati valutati prima dell’impianto ed a distanza di 3,6,12, e 24 mesi dall’intervento neurochirurgico. L’età dei pazienti era compresa tra 1.4 e 18 anni ( età media 12.6 anni). Il follow-up medio era di 33.6 mesi (da 3 a 44 mesi).

12 pazienti erano affetti da Sindrome di Lennox Gastaut,11 da Epilessia Parziale con drop attacks e bisincronismo secondario all’eeg (Pseudo Lennox Gastaut) e 19 da Epilessia Parziale senza drop attacks. L’etiologia dell’ epilessia era criptogenetica in 19 casi, sintomatica in 23.

La quasi totalità dei pazienti presentava crisi multiple, in 23 casi erano riportati drop attacks tonici o atonici. Nel complesso la frequenza critica era sempre molto elevata. 36 pazienti avevano crisi giornaliere fino ad un massimo di 40 episodi al giorno, 6 presentavano da 8 a 20 crisi al mese (frequenza critica media mensile: 276.3).

In tutti i soggetti erano stati effettuati senza successo tentativi terapeutici con un numero elevato di farmaci antiepilettici in associazione variabile. In tutti i soggetti sono state effettuate registrazioni EEG critiche ed intercritiche. Per 30 bambini è disponibile la registrazione video-EEG delle crisi.

La valutazione neuropsicologica ha evidenziato un ritardo mentale severo in 27 casi, medio in 10 e lieve in 4. In un soggetto il QI era normale. In 22 casi erano presenti deficit neurologici focali, comprendenti emiparesi o tetraparesi. L’EEG evidenziava anomalie parossistiche generalizzate o anomalie focali / multifocali con o senza diffusione secondaria in accordo con la suddivisione sindromica adottata.

Disegno dello studio

Parametri di stimolazione e terapia medica

Dopo l’impianto dello stimolatore vagale, i pazienti sono stati monitorati per 10 giorni in condizioni di normalità e rivalutati successivamente ogni settimana.

La intensità di stimolazione era aumentata per steps di 0.50 mA fino al raggiungimento della intensità stabilita di 2 mA, alla frequenza di 30 c/s, con un periodo OFF di 5 minuti alternato ad un periodo ON di 30 secondi.

In 17 casi i parametri di stimolazione standard sono stati modificati alla fine del primo trimestre fino a configurare un pattern di stimolazione intermedio (periodo ON 30 sec., periodo OFF 3 min.).

La terapia farmacologica non è stata modificata negli ultimi 2 mesi prima dell’impianto e nei successivi 6 mesi dopo l’impianto.

Indicatori di risultato clinico:

Una volta raggiunti i parametri standard di stimolazione, il follow-up è stato effettuato ogni tre mesi al fine di valutare il grado di tolleranza e l’efficacia clinica della VNS.

La efficacia clinica era determinata comparando la frequenza critica durante gli ultimi tre mesi di follow-up con la frequenza delle crisi durante il periodo di pre-impianto, utilizzando la formula seguente:

[Numero crisi/mese in corso di VNS- Numero crisi di base/mese]/[Numero/crisi di base/mese] x 100. Sono stati considerati responders i pazienti in cui la riduzione percentuale delle crisi fosse superiore al 50%.

Indicatori di risultato neuropsicologico.

La qualità della vita (QOL) è stata quantificata tramite la Vineland Behaviour Adaptive Scale (VBAS). La VBAS è una ben standardizzata scala di misurazione del comportamento che permette di valutare il grado di autonomia sociale e personale di un individuo e può essere utilizzata anche nei bambini con epilessia e deficit intellettivo.

La età mentale era determinata mediante una batteria consistente in tre differenti tests intellettivi, WISC-RN, Stanford-Binet (Terman-Merril) o Brunet Lezine, a seconda del livello di maturazione cognitiva.

Procedura neurochirurgica

I primi 10 pazienti sono stati sottoposti alla procedura chirurgica ormai standardizzata: anestesia generale, posizione supina, capo lievemente ruotato a dx, realizzazione di un tasca chirurgica in regione toracica laterale sin al di sotto dei raggruppamenti muscolari superficiali da destinare al posizionamento del generatore, incisione orizzontale al collo 2 cm circa al di sopra della clavicola, esposizione del nervo vago, tunnellizzazione dal torace al collo per consentire il passaggio dei cavi di connessione tra elettrodi e generatore, posizionamento delle tre spirali dell’elettrodo con l’ausilio di lenti, collegamento dei cavi al generatore, Lead test intraoperatorio per la valutazione dell’impedenza e della corrente di uscita, chiusura a strati delle ferite con suture intradermiche. Recentemente, la tecnica chirurgica è stata modificata utilizzando una singola incisione cervicale anche per il posizionamento del generatore. Tale tecnica, introdotta negli USA da O. Delalande nel 1999, è stata successivamente utilizzata in pazienti sia di età adulta che pediatrica; le prime segnalazioni cominciano ad apparire in letteratura e sembrano indicare migliori risultati estetici e una lieve riduzione dei tempi operatori .

Risultati

Efficacia

I dati sono disponibili per 39 pazienti a tre mesi di trattamento. In questo periodo, la VNS ha prodotto una riduzione media delle crisi del 38%.

A sei e dodici mesi, i dati sono disponibili per 35 e 33 pazienti. Il grado di riduzione è pari al 37% ed al 46% rispettivamente. 25 pazienti hanno un follow-up superiore a due anni. La riduzione media in questo ultimo gruppo era del 64%.

Tre pazienti hanno mostrato un transitorio peggioramento delle crisi durante i primi tre mesi di trattamento. Nella maggior parte dei responders, è stata osservata una alternanza di grappoli di crisi con periodi completamente liberi. Dei 33 pazienti con 12 mesi di follow-up, 10 (56%) hanno diminuito la frequenza delle crisi in percentuale superiore al 75% e tre non hanno riferito crisi.

Seizure-free

Alla data dell’ultima osservazione 3 pazienti (6.9) sono liberi da crisi da più di 1 anno (range 1,3-3,7 anni).

I tre pazienti sono affetti da epilessia parziale (lesionale in 1 caso) con alterazioni EEG focali senza bisincronismo .

Parametri di stimolazione

Tutti i pazienti sono stati inizialmente posti in condizioni di stimolazione standard (2 mA, 30 c/s, tempo OFF di 5 min., tempo ON di 30 sec.).

I parametri di stimolazione del nervo vago sono stati modificati in ciclo intermedio (tempo OFF 3 min., tempo ON 30 sec.) in 21 dei 42 pazienti in seguito alla bassa efficacia del trattamento. Dopo un periodo medio di 8 mesi, in 6 soggetti (14.2%) si è ottenuta una ulteriore riduzione delle crisi (media 21%) senza effetti avversi.

Evoluzione Neuropsicologica

I dati sono riferiti a 19 pazienti con follow-up prolungato(=>18 mesi) confrontati con un gruppo omogeneo di bambini affetti da epilessia farmcoresistente che hanno proseguito terapia medica.

Non è stata rilevata nessuna evidenza di deterioramento cognitivo. IL QI è rimasto immodificato.

In tutti i pazienti testati non si è evidenziato un significativo miglioramento del punteggio standard alla VABS dopo 18 mesi di trattamento.

Dieci pazienti hanno invece evidenziato un trend in miglioramento delle Età Equivalenti, il migloramento era più evidente nel dominio delle Attività della vita quotidiana (+ 12.2 mesi), senza alcuna correlazione con il miglioramento delle crisi.

Tutti i genitori hanno riportato un alto indice di soddisfazione parentale seganalando un miglioramento della vigilanza, della attenzione e una maggiore interazione ambientale.

Effetti avversi

Le procedure chirurgiche sono state ben tollerate in tutti i casi senza rilevanti complicazioni durante o dopo l’intervento. Rottura dell’elettrodo (2 casi) e insufficiente contatto stimolatore-generatore (1) sono state le uniche significative complicazioni . In entrambi i casi di rottura degli elettrodi, l’intero apparato di stimolazione è stato rimosso e sostituito senza complicazioni intra operatorie. In un caso si è verifica una paralisi transitoria della corda vocale di sinistra insorta dopo 45 gg dalla procedura di espianto/reimpianto dell’apparato di stimolazione. Entrambi i pazienti erano portatori di stimolatore NCP100 . Le successive modifiche strutturali effettuate dalla casa produttrice dovrebbero mettere al riparo i soggetti impiantati da tale complicazione.

Dieci pazienti al momento della modifica dei parametri di stimolazione hanno riportato raucedine e tosse stizzosa. Tali effetti sono entrambi previsti in questa fase e tipicamente scompaiono a distanza di uno due giorni.

Un cambiamento del timbro di voce è stato notato in tutti i soggetti durante il periodo di stimolazione, senza peraltro rappresentare un problema significativo in nessun caso.

Discussione

L’obiettivo di questo studio era quello di valutare la efficacia e la affidabilità della terapia tramite VNS in età pediatrica ed identificare il tipo di epilessia candidata ai migliori risultati.

L’evoluzione globale della Stimolazione Vagale Intermittente nel nostro gruppo di pazienti pediatrici conferma le prime segnalazioni comparse in letteratura (7,9,10,17,18).

Inoltre i nostri dati mostrano che i pazienti liberi da crisi o con riduzione superiore al 75 % rappresentano un gruppo consistente.

Al momento i dati della letteratura non permettono di stabilire con sicurezza quale tipo di sindrome epilettica sia più indicata al trattamento con VNS.

La casistiche pediatriche sono spesso eterogenee e includono diversi tipi di epilessia. A causa del limitato numero di casi nei singoli studi non può essere effettuata una stratificazione per ottenere gruppi più omogenei, inoltre spesso la durata del follow up e le modificazioni dei farmaci non sono specificati (8-11,12,16,17).

Il nostro gruppo di pazienti è affetto da due tipi di sindromi epilettiche rappresentate dalla Sindrome di Lennox Gastaut e da Epilessia Parziale.

In questo ultimo gruppo, abbiamo estrapolato un sottogruppo di bambini (Pseudo Lennox Gastaut) con un pattern elettroclinico particolare caratterizzato da anomalie EEG multifocali, prevalentemente frontali, e da un importante bisincronismo in associazione a crisi polimorfe, nel complesso toniche e drop attacks. Questi pazienti sviluppano un progressivo deterioramento mentale che li rende simili ai bambini con Sindrome di Lennox Gastaut . Le crisi sono sempre più frequenti ed invalidanti tanto che talvolta la callosotomia è considerata l’unica terapia chirugica possibile. (19). I nostri risultati indicano che anche in questo gruppo di pazienti in cui i drop attacks sono il tipo più importante di crisi, la VNS può comportare una significativa riduzione delle crisi di caduta.. Nonostante il numero limitato di soggetti, sembra possibile che la VNS risulti più efficace nel controllare i drop attacks nel gruppo di pazienti con epilessia parziale piuttosto che in quello con Sindrome di Lennox Gastaut.

Questi risultati sono simili a quelli riportati nelle casistiche neurochirurgiche che confermano la efficacia della callosotomia nelle epilessie farmacoresistenti ed indicano come i pazienti con un pattern EEG di bisincronismo secondario, drop attacks e crisi parziali abbiano una evoluzione migliore dei soggetti con epilessia generalizzata. (13,19).

Al momento, la VNS è considerata la prima opzione chirurgica nel trattamento della Sindrome di Lennox Gastaut e quadri correlati e precede la callosotomia a causa della minore invasività, della reversibilità e della rarità di effetti collaterali importanti.

I risultati nei pazienti con epilessia parziale senza drop attacks ed anomalie EEG indipendenti nei due emisferi confermano i dati riportati in letteratura (3,20)

In questi pazienti, nei quali le crisi multiple non sono associate ad encefalopatia, il trattamento con VNS permette di ottenere un periodo prolungato libero da crisi, suggerendo che l’effetto della stimolazione è correlato al grado di funzionamento intellettivo con minori possibilità di successo nei soggetti più gravemente ritardati. (12).

Nel nostro gruppo la risposta positiva compare precocemente dopo l’intervento e tende a migliorare progressivamente nel tempo, confermando che la durata della stimolazione è il fattore più importante nel determinare un miglioramento nel lungo periodo in relazione ad un effetto cumulativo della continua stimolazione elettrica del nervo vago. (18,21).

La iniziale riduzione delle crisi può essere ottenuta con una ampiezza di stimolazione normalmente considerata “non terapeutica”. Questa osservazione conferma l’ipotesi che, almeno in età pediatrica, possono essere considerate terapeutiche intensità di stimolazione più basse di quelle comunemente utilizzate nella pratica clinica.

Il ruolo dei parametri di stimolazione è ancora controverso; sembra comunemente accettato che una ampiezza non superiore a 2 mA ed un ciclo standard (OFF 5 min, ON 3 min.) sia più efficace del ciclo rapido (OFF 20 sec, ON 7 sec). Non ancora ben chiaro è il ruolo del ciclo intermedio (OFF =< 3 min, ON 30 sec) (13,17,18,21).

I nostri risultati, insieme ad altre rare segnalazioni in letteratura, suggeriscono che alcuni pazienti possono beneficiare di una riduzione del tempo OFF a 1-3 min. (13,21).

In conclusione, la Stimolazione Vagale Intermittente è un efficace intervento palliativo per i pazienti con epilessia refrattaria alle terapie mediche.

L’epilessia Parziale con o senza encefalopatia risponde meglio della Sindrome di Lennox Gastaut.

Un ridotto numero di pazienti ha sperimentato un lungo periodo libero da crisi; in questa fase i soggetti hanno migliorato le performances neuropsicologiche ed accresciuto il livello delle loro prestazioni riguardo alle comuni attività della vita quotidiana con una ricaduta altamente positiva sulla qualità della vita.

Riteniamo che i best responders possano essere individuati nei bambini con età mentale più elevata affetti da epilessia parziale senza drop attacks.

Ulteriori studi clinici a lungo termine relativi a casistiche più ampie ed clinicamente omogenee sono ancora necessari da un lato per definire quali soggetti risponderanno meglio o peggio al trattamento e dall’altro per stabilire i parametri ottimali di stimolazione.

Nelia Zamponi, *Franco Rychlicki, Cesare Cardinali, *Roberto Trignani

Centro Regionale contro l’Epilessia Infantile-UO NPI, Ospedale Pediatrico G. Salesi *Clinica di Neurochirurgia, Università di Ancona

 

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