Prof. Maurizio Giustetto, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Legale e Istituto Nazionale di Neuroscienze, Università di Torino.
Prof. Tommaso Pizzorusso, Dipartimento di Psicologia dell’Università di Firenze e Istituto di Neuroscienze del CNR di Pisa.
Si è svolto dal 26 al 28 giugno negli Stati Uniti nella città di Leesburg (Virginia), nei pressi di Washington DC negli Stati Uniti, il dodicesimo congresso scientifico “12th Annual Rett Syndrome Symposium” organizzato come di consuetudine dall’International Rett Syndrome Foundation, la Fondazione americana per la Sindrome di Rett. Come ormai da alcuni anni, questo Simposio viene organizzato per permettere a ricercatori provenienti da quasi ogni parte del mondo di illustrare e condividere i più recenti risultati delle loro ricerche allo scopo di ampliare le conoscenze sulle basi biologiche della sindrome di Rett. La preparazione e competenza dimostrata dai circa 130 membri della comunità medico-scientifica è stata di livello eccellente, come dimostrato dalla costante presenza di un altissimo numero di presenze a tutte le sessioni scientifiche, che si sono svolte dal mattino fino a tarda sera. La presidenza del comitato scientifico organizzatore è andata quest’anno a due esperti ricercatori nel campo, la Dott.ssa Yi Eve Sun dell’Università di Los Angeles (USA) ed il dottor James H. Eubanks del Toronto Western Research Institute (Canada) che hanno svolto un ottimo lavoro nel selezionare le presentazioni orali. Inoltre, la sessione serale dei poster scientifici ha garantito a tutti i partecipanti di poter presentare in modo adeguato l’avanzamento dei propri studi. Da notare che nella sessione di poster è stata riportata per la prima volta da parte del gruppo del Dr. Cornelius Gross dell’European Molecular Biology Laboratory di Monterotondo (Roma) lo sviluppo di un modello animale anche per la mutazione CDKL5. Se la validità di questo modello verrà confermata dai successivi studi, si aprirà la possibilità di investigare meccanismi di genesi della patologia e valutare gli effetti di possibili terapie anche per le mutazioni CDKL5.
Per quanto riguarda le sessioni orali, il Dott. Alan K Percy ha aperto i lavori con una lettura magistrale sulla storia naturale della Sindrome di Rett descrivendo in prospettiva sia i criteri clinici principali per la prognosi della patologia come le possibili varianti, sia le principali e le più rare espressioni fenotipiche.
La prima sessione è stata composta da interventi sugli aspetti molecolari alla base della funzionalità e delle proprietà biofisiche della proteina MeCP2. Un’importante relazione tra l’espressione MeCP2 e la regolazione dell’espressione di molecole definite microRNA è stata suggerita dalla Dott.ssa Zhao (Madison, USA). I risultati di queste ricerche hanno indicato che attraverso una reciproca relazione regolatrice, queste molecole sono in grado di determinare il corretto sviluppo morfofunzionale delle cellule nervose, un aspetto fondamentale per la comparsa dei sintomi associati alla Rett. In particolare, MeCP2 può determinare i livelli del microRNA 137 una molecola che è a sua volta in grado di indurre il differenziamento delle cellule nervose. In topi modello per la RTT che contengono una totale delezione del gene MeCP2 i livelli del microRNA-137 sono troppo elevati, un anomalia che determina, attraverso l’azione della molecola Mib 1,
alterazioni gravi della morfologia a livello dei comparti sinaptici nelle cellule nervose. Sarà quindi da valutare come queste conoscenze possano portare ad elaborare strategie farmacologiche capaci di riportare nella norma le anomalie molecolari osservate.
La sessione successiva, in cui hanno relazionato i Dott. Qiang Chang, Univ. del Wisconsin (USA); Jim Ellis, Univ. di Toronto (Canada); la Prof.ssa Alessandra Renieri, Univ. di Siena (Italia) e la Dott.ssa Yi Eve Sun, è stata incentrata su uno degli argomenti più innovativi ed interessanti che sono stati presentati al simposio, l’utilizzo delle cellule staminali per lo studio e la terapia della sindrome di Rett. Il Dott. Alysson Muotri, dell’Università di San Diego (USA) ha aperto questa sessione presentando interessantissimi risultati derivanti da uno studio in cui sono stati utilizzati neuroni umani derivanti da cellule staminali pluripotenti indotte ricavate da fibroblasti di pazienti Rett. Questo studio ha dimostrato che, utilizzando modernissime tecniche di biologia molecolare, è possibile mantenere in vitro cellule nervose in cui vengono ricapitolate le anomalie indotte dalla patologia umana, come ad esempio difetti nella formazione dei contatti sinaptici e delle risposte elettrofisiologiche. In questo modo l’équipe del Dott. Muotri ha mostrato che i difetti neuronali potrebbero comparire molto presto durante lo sviluppo del cervello dei pazienti, un dato che suggerisce che il successo di eventuali terapie potrebbe dipendere da quanto precocemente durante lo sviluppo queste vengano praticate. Inoltre, la Prof.ssa Renieri dell’Università di Siena ha corroborato questa tematica con dati altrettanto interessanti sull’utilizzo delle cellule staminali pluripotenti indotte per lo studio delle varianti della sindrome di Rett. Nei laboratori della Prof.ssa Renieri si stanno preparando cellule staminali pluripotenti con diverse mutazioni in modo da ampliare la gamma dei possibili modelli anche a mutazioni non a carico di MeCP2. Indubbiamente, l’insieme di queste comunicazioni ha indicato che questo nuovo modello rappresenta uno strumento cellulare molto potente per studiare l’efficacia di terapie sperimentali, per la diagnosi della malattia e per eventuali trattamenti indirizzati verso le esigenze dei singoli pazienti.
Nella medesima sessione la Dott.ssa Monica Justice del Baylor College of Medicine (USA) ha mostrato l’efficacia della genetica per l’identificazioni di molecole, denominati geni soppressori, che possono essere in grado di ridurre o sopprimere completamente gli effetti della mutazione di MeCP2 nei modelli animali della sindrome di Rett. Utilizzando il metodo della mutagenesi indotta con il trattamento con ENU (N-ethyl-N-nitrosourea), la Dott.ssa Justice ha mostrato che è stato possibile identificare 5 geni capaci di moderare i sintomi appartenenti a 2 diverse classi funzionali: 1) regolatori della struttura della cromatina e 2) biosintesi dei lipidi. Inoltre, è stato dimostrato in questa comunicazione che gli animali MeCP2-KO presentano una grave alterazione della biosintesi del colesterolo e degli acidi grassi e del metabolismo del colesterolo. Il colesterolo è una molecola essenziale per le funzioni biologiche dell’organismo. e, infatti, oltre a essere il precursore per la sintesi degli ormoni steroidei, dei sali biliari e della vitamina D, il colesterolo è un componente principale delle membrane cellulari ed è coinvolto nella trasduzione del segnale, nella conduzione degli stimoli elettrici e nella trasmissione sinaptica. In particolare i geni coinvolti nella sintesi e metabolismo del colesterolo ad essere deregolati sono: sqle, Lss e Sc4mol. Il vantaggio di questa scoperta risiede nel fatto che queste vie metaboliche sono dei promettenti bersagli terapeutici per la Rett, infatti sostanze farmacologiche che possono regolare queste vie sono già disponibili.
Per quanto riguarda la sperimentazione di nuove terapie, interessanti novità sono state presentate dal gruppo del Prof. John Bissonette dell’Oregon Health and Science University (USA), il quale ha mostrato che composti che mimano l’azione della serotonina possono revertire i sintomi a carico della respirazione nel modello animale di mutazione di MeCP2. In particolare è stato studiato il composto F15599 che ha un buon accesso al cervello una volta che è stato iniettato nel circolo sanguigno. Altri studi hanno iniziato a valutare l’efficacia nel modello animale di composti ottenuti da una vasta collezione di diversi composti chimici con potenziale attività terapeutica (la cosidetta libreria di composti SMART). In particolare il Dott. Alan Kozikowski aveva recentemente mostrato che il composto Tubastatin A corregge i deficit sensori-motori nel modello animale di una neuropatia ereditaria. Questo composto inibisce una proteina chiamata HDAC6 che può influenzare l’espressione di vari geni tra cui MeCP2. Gli studi del Drott. John Christodoulou dell’Università di Sydney, del Dott. James Eubanks del Toronto Western Research Institute e della Dott.ssa Yi Eve Sun hanno portato ulteriore sostegno al possibile ruolo benefico della Tubastatin A nel modello animale di sindrome di Rett. Infatti i topi mutanti per MeCP2 trattati con Tubastatin A mostravano una riduzione delle crisi epilettiche. La IRSF, attraverso i suoi finanziamenti, continua a supportare la ricerca sul F15599, la Tubastatin A ed altri composti della libreria SMART, per cui è ragionevole supporre che a breve avremo informazioni maggiori sugli effetti osservati nei modelli animali e sulla trasferibilità all’uomo di questi approcci. Infine, la Dott.ssa Daniela Tropea ha riportato i primissimi risultati ottenuti in collaborazione con il Dott. Giorgio Pini a Viareggio riguardo al trattamento delle bambine con IGF1. I risultati hanno mostrato che tale trattamento è ben tollerato dalle bambine e non sono stati osservati risultati negativi. Sarà quindi possibile valutare in futuro su numeri di soggetti più grandi se il trattamento ha anche efficacia nel migliorare la sintomatologia.
Invia a un amico
