Che cos’è la Sindrome di Rett?

La Sindrome di Rett (RTT) è un disordine inerente allo sviluppo neurologico, dalle caratteristiche uniche, che inizia a mostrare i suoi effetti durante l’infanzia o nella prima fanciullezza. Si verifica quasi esclusivamente nelle bambine, sebbene possa insorgere, di rado, anche in bambini. È stata riscontrata presso tutti i gruppi etnici e razziali del mondo.

Che cosa causa la Sindrome di Rett?

La Sindrome di Rett è causata innanzitutto da una rara mutazione nel gene MECP2 sul cromosoma X. Il gene MECP2 produce una proteina, chiamata anch’essa MeCP2, che si ritiene giochi un ruolo cardine nell’attutire, spegnere o regolare l’attività di altri geni. La mutazione della MeCP2 (con cambio del gene) causa il fallimento del meccanismo di spegnimento-regolazione, permettendo ad altri geni di funzionare in modo anomalo. Dunque la RTT è uno scompenso genetico di arresto dello sviluppo, ovvero di mancata maturazione cerebrale. Si pensa che ciò accada quando alcuni sottoinsiemi di neuroni e le loro connessioni (sinapsi) si smembrano durante una fase di sviluppo cerebrale eccezionalmente dinamica. Questa deviazione si verifica alla fine della gravidanza o nei primissimi mesi di vita, durante le fasi critiche dello sviluppo delle sinapsi. Come le mutazioni nella MeCP2 portino alla RTT non è stato ancora ben capito, ma ciò costituisce l’obiettivo di un’intensa ricerca.

La mia bambina ha la Sindrome di Rett. In che misura questo condiziona la nostra vita quotidiana?

L’età in cui la RTT inizia e la gravità di diversi sintomi possono variare. La bambina con RTT è di solito sana alla nascita e mostra un periodo iniziale di sviluppo apparentemente normale o quasi normale fino a 6-18 mesi di vita, quando subentra un rallentamento o una stagnazione delle abilità. Segue dunque un periodo di regressione in cui la bambina perde le abilità comunicative e l’uso intenzionale delle sue mani e diviene sensibile il rallentamento del normale processo di crescita del cranio. In tempi brevi si possono notare dei movimenti stereotipati delle mani e disturbi nell’andatura. Altri problemi possono includere ritmi sconnessi di respirazione, che hanno luogo quando la bambina è desta, e convulsioni. Le può capitare un periodo di isolamento o di chiusura in sé, quando è irritabile e piange sconsolatamente. Col tempo i problemi motori possono aumentare, mentre l’interazione e la comunicazione, specialmente mediante lo sguardo, come pure le convulsioni e le irregolarità respiratorie, possono migliorare. La massima parte degli individui con RTT richiede il massimo dell’assistenza in ogni ambito della vita quotidiana.

Gli aspetti fondamentali delle nostre attenzioni includono ciò che facciamo ogni giorno: nutrire, fare il bagno, vestire, pulire e, possibilmente, medicare. Ci può toccare di sollevare la bambina e trasportarla, o aiutarla a camminare, riposizionarla spesso per sua comodità, o cambiarle un bavaglino dopo qualche sbavatura. Potremmo trovarci nella necessità di programmare e riprogrammare un’apparecchiatura per la comunicazione. Ma ancora di più, dobbiamo sapere essere operativi e tenere un DVD o un lettore MP3 in efficienza tutto il tempo. Dobbiamo imparare come trovare i professionisti adatti, fissare appuntamenti e sedute terapeutiche, cercare le scuole giuste o i programmi giusti e procurarci l’attrezzatura specifica.

È necessario porre davvero una forte attenzione al modo in cui facciamo le cose ed al modo in cui ciò condiziona noi ed il resto della nostra famiglia. Sebbene non si possa ancora cancellare la RTT, oggi possiamo almeno fronteggiarla. È importante fare tutto ciò che ci è possibile, ma allo stesso tempo riconoscere che non possiamo tutto. Possiamo apprendere molto dalle informazioni offerte dall’International Rett Syndrome Foundation (IRSF), raccolte nel corso di anni da migliaia di genitori, assistenti e professionisti, in modo da realizzare cambiamenti importanti che facciano una differenza positiva nel nostro quotidiano.

Il suo sviluppo sembrava così normale. Che cosa è successo?

La RTT è il risultato di una catena di eventi inizianti con la mutazione genetica della MeCP2. Le mutazioni si verificano naturalmente in ogni individuo ed in ogni periodo, e per lo più non causano problemi. La mutazione del gene MECP2 risulta in un ammanco o nell’assenza della proteina MeCP2 normalmente indispensabile alla regolamentazione o alla direzione di altri geni. Questi altri geni influenzano o controllano il normale sviluppo di specifiche regioni del cervello, responsabili delle funzioni sensoriali, emozionali, motorie ed autonome durante il periodo critico dell’infanzia, quando si attende che vengano raggiunte tappe importanti. Lo sviluppo appare normale nella prima infanzia, finché non si rendono necessari la regolamentazione o il controllo di competenza della MeCP2. Senza tali regolatori, determinate regioni del cervello non si sviluppano correttamente. Questo spiega perché la bambina sembra avere uno sviluppo normale nei primi mesi di vita.

Che cosa significa mutazione nella mia bambina?

La scoperta del gene MECP2 ha reso possibile la messa a punto di un’analisi del sangue specifica per la RTT. La diagnosi dello scompenso, tuttavia, è ancora basata sui sintomi e sulla storia clinica.
Al momento attuale, circa l’85% di tutti i pazienti a cui è stata diagnosticata la RTT è risultato positivo anche all’esame sulla mutazione del MECP2. Questo non significa che il rimanente 15% non abbia la RTT. Anche se risultare positivo ad una mutazione conferma la diagnosi, l’esame non è un requisito. È possibile che delle mutazioni si avverino in un’area del gene MECP2 la cui sequenza non è stata ancora studiata, o forse altri geni contribuiscono alla RTT.
Fino al 2004, la maggior parte delle mutazioni nel MECP2 era identificata tramite l’analisi della sequenza del DNA. A quei tempi, l’80-85% di bambine che corrispondevano ai criteri per il riconoscimento unanime della RTT risultavano avere una mutazione in questo gene. Immaginatevi il gene MECP2 come un libro con quattro capitoli. Può anche darsi che le mutazioni abbiano una o più pagine in meno, una o più pagine in più, o pagine con numerazione errata. In alcuni casi può mancare un intero capitolo, o anche due. Il termine esatto per definire tali capitoli è esoni. La stragrande maggioranza delle mutazioni è stata scoperta negli esoni 3 e 4 (l’MECP2 ha 4 esoni, ma si è creduto a lungo che l’esone 1 non desse informazioni). Nell’MECP2 sono state identificate più di 200 differenti mutazioni che causano la RTT. Eppure, otto specifiche mutazioni sono le più comuni e spiegano più della metà di tutti i casi di individui con RTT.
Dal 2004 è stato identificato un ridotto numero di mutazioni nell’esone 1. Fatto anche più importante, è stata scoperta la presenza di ampie zone cancellate. Queste vistose cancellazioni consistevano nella perdita di un intero esone o più. È stato possibile scoprirle grazie ad un metodo completamente diverso. Integrando questa nuova informazione, risulta che il 95% o più delle bambine che corrispondevano ai criteri di riconoscimento hanno mutazioni nell’MECP2. Inoltre, adesso stiamo iniziando ad identificare le mutazioni dell’MECP2 in soggetti maschi, alcuni dei quali presentano tratti della RTT, altri a cui tali tratti mancano, ma che hanno invece disfunzioni molto più gravi, tali da condurre a morte precoce.
Se una bambina, in passato, è risultata negativa all’esame delle mutazioni nell’MECP2, si invita a prendere in considerazione questi recenti test aggiuntivi.

Il tipo di mutazione della mia bambina determina i suoi caratteri o sintomi clinici (il fenotipo)?

Proprio come in qualsiasi altra disfunzione, il livello di disabilità spazia da lieve a grave. È difficile prevedere l’intensità dei sintomi in ogni singolo soggetto. Molte bambine iniziano a camminare entro il limite normale, mentre altre mostrano un sensibile ritardo o un’inabilità a camminare indipendentemente. Alcune iniziano a camminare e poi perdono quest’abilità, mentre altre continuano a camminare per tutta la vita. Altre ancora non riescono a camminare fino alla tarda infanzia o all’adolescenza. La stessa variabilità si verifica nei casi di uso delle mani e di altre abilità che la bambina può acquisire.
I caratteri clinici di un particolare tratto o di una disfunzione costituiscono il fenotipo di un individuo. Il gene per un dato tratto o una data disfunzione porta al genotipo della persona. Confrontando i due, siamo in grado di porre i caratteri clinici in rapporto ad una data mutazione. Nella Sindrome di Rett, questo può permetterci in futuro di fare talune previsioni sulla probabilità di sviluppo di specifiche caratteristiche, quali la scoliosi o l’epilessia, ma devono ancora essere raccolti molti dati prima che si possano fare simili previsioni.
Un modo di accrescere questa mole di conoscenze è contribuire ad InterRett - il database dei fenotipi della IRSF (Rett Phenotype Database), www.ichr.uwa.edu.au
Questo progetto raccoglie informazioni fornite da genitori e personale medico sui tratti distintivi della Sindrome di Rett. Questi dettagli sono quindi sistemati in sequenza per formare un database da consultare online. Per parteciparvi, digitate l’indirizzo di posta elettronica rett@ichr.uwa.edu.au. Vi saranno inviate istruzioni dettagliate sul modo di inoltrare per via telematica i vostri spunti.

Se la sindrome è genetica, questo significa che io potrei avere un altro bambino con RTT?

La possibilità di avere più di un bambino con RTT è ridottissima, molto inferiore all’uno per cento. Questo significa che più del 99,5% delle volte, la mutazione è sporadica, si verifica solo con un simile criterio e non si ripete in una famiglia. Nel complesso, si tratta della media più bassa immaginabile del rischio di ricomparsa. Se voi avete una figlia affetta dalla sindrome e nessun altro parente affetto, il rischio di un nuovo caso è di gran lunga minore dell’1% per il vostro nucleo familiare. In famiglie con più di un figlio affetto, la situazione è diversa e bisognerebbe affrontarla in modo specifico con la consulenza di un genetista abilitato.

I membri della famiglia dovrebbero essere sottoposti a test?

Entrambi i genitori possono essere sottoposti ad un test delle mutazioni nella sequenza dei geni prima di decidere di avere altri bambini. Se una madre ha una mutazione di tal genere, allora le sue figlie che non sembrano affette possono optare di sottoporsi al test quando raggiungono l’età riproduttiva, dato che anche loro potrebbero rivelarsi portatrici sane o asintomatiche. Inoltre c’è anche l’opzione del test prenatale per qualsiasi nascituro concepito in una famiglia in cui la RTT s’è già verificata. Tutte queste possibilità devono essere vagliate caso per caso con l’aiuto e la consulenza di un genetista abilitato.

Che tipi di disabilità avrà mia figlia?

L’aprassia (o disprassia), l’inabilità (o la ridotta abilità) a programmare il corpo nella conduzione di attività motorie, è l’aspetto fondamentale e più gravemente inabilitante della RTT. Può ostacolare ogni movimento fisico, inclusi lo sguardo e l’articolazione delle parole, rendendo difficile alla bambina con RTT qualsiasi cosa ella voglia fare. A causa di questa aprassia e della conseguente inabilità a parlare, è molto difficile valutare esattamente l’intelligenza della bambina. Per lo più, i test effettuati secondo metodi tradizionali le richiedono di usare le mani e/o di parlare, il che può risultare impossibile per la bambina con RTT, la quale può avere ritardi di mobilità e difficoltà sia nell’avanzare carponi sia nel camminare.

Dal momento che le abilità si perdono, la Sindrome è degenerativa?

La Sindrome di Rett non è una malattia degenerativa, ma piuttosto un disordine dello sviluppo neurologico. Salvo malattie o complicazioni, è prevista la sopravvivenza fino ad età adulta.

Con quale frequenza si verifica la RTT?

Il rapporto su scala mondiale va da un caso su 10.000 ad un caso su 23.000 nate femmine, il che fa la sindrome nelle femmine da due a tre volte più comune della fenilcetonuria (PKU), l’errore congenito di metabolismo al cui test viene sottoposto ogni individuo appena nato negli Stati Uniti. La RTT, il più delle volte, è diagnosticata erroneamente come autismo, paralisi cerebrale o ritardo non specificato dello sviluppo. Benché capiti che molti professionisti di medicina non abbiano alcuna familiarità con la RTT, essa è una causa relativamente frequente di ritardo nello sviluppo delle bambine.

Quali disfunzioni non rientrano nella Sindrome?

Vanno escluse altre eventuali condizioni che potrebbero somigliare alla RTT. Esse includono la sindrome di Angelman e la forma infantile della lipofuscinosi ceroidea neuronale. A bambine affette da RTT si diagnostica spesso, erroneamente, autismo e paralisi cerebrale. Un’attenta valutazione clinica può far luce sulle differenze tra queste disfunzioni.

In che cosa la RTT differisce dall’autismo?

Nella Sindrome si riscontra prevalentemente la mutazione del gene MECP2. Alcune bambine con tale mutazione possono mostrare tipologie più tipicamente registrabili nell’autismo. Mentre la RTT si verifica specialmente nelle bambine, l’autismo si verifica molto più di frequente nei bambini. In entrambe le situazioni, la capacità di parlare ed il contatto emozionale sono compromessi. Tuttavia, le bambine che corrispondono ai criteri di riconoscimento della RTT non rientrano nei criteri relativi all’autismo; inoltre, i sintomi visti nella RTT e non nell’autismo includono il rallentamento della crescita del cranio, la perdita delle abilità manuali intenzionali e della mobilità o i ritmi irregolari della respirazione. Mentre l’abitudine di sventolare le mani si verifica di frequente nell’autismo, il repertorio di mosse stereotipate non intenzionali delle mani comune alla RTT non si registra nell’autismo. La bambina affetta da RTT preferisce quasi sempre le persone agli oggetti, mentre nell’autismo si osserva il contrario. A differenza dei soggetti autistici, la bambina con RTT spesso gradisce le manifestazioni d’affetto. Quand’anche le bambine con RTT hanno tratti analoghi a quelli degli autistici in tenera età, tali tratti poi scompaiono.

Come si fa la diagnosi della RTT?

Nel fare questa diagnosi clinica, gli specialisti si servono di un foglio di programmazione dei criteri diagnostici che è stato messo a punto dalle maggiori autorità del mondo in materia di RTT. Il medico di vostra figlia osserverà con attenzione gli inizi della sua crescita e del suo sviluppo e valuterà la sua storia medica e fisica ed il suo status neurologico. Trovare una mutazione nell’MECP2 non è necessario. Vostra figlia può rientrare in una di queste categorie

1) RTT classica: soggetti che rientrano nei criteri diagnostici di ampio consenso;
2) RTT atipica: soggetti che non rientrano del tutto nei criteri diagnostici per la RTT classica.

La diagnosi della RTT atipica deve includere almeno tre fra i criteri primari e cinque su undici criteri di supporto. Alla RTT atipica si deve il 15-20 per cento di tutte le diagnosi di RTT.

Le tipologie di RTT atipica annoverano:

* RTT ad inizio congenito: si nota il ritardo nello sviluppo poco dopo la nascita, senza che ci sia un primo sviluppo normale; o gravi crisi nella prima infanzia, che compromettono l’inizio dello sviluppo.
* RTT ad inizio tardo: i segni sono posticipati oltre l’inizio consueto (di regola al diciottesimo mese), in alcuni casi all’età di 10 anni o più.
* RTT con preservazione dell’uso della parola: vi si rilevano tratti meno gravi.
* RTT maschile: si può osservare in soggetti maschi affetti da Klinefelter (XXY) o da mosaicismo somatico.

Quali sono i criteri diagnostici per la Sindrome di Rett? Come posso essere sicuro del fatto che mia figlia ne è affetta?

La stragrande maggioranza dei genitori conosce le proprie figlie meglio di chiunque. Spesso essi sanno che la Sindrome di Rett si adatta al loro caso sin dalla prima descrizione. I medici si avvalgono delle Linee-guida per i Criteri Diagnostici.

La Sindrome di Rett si è rivelata predominante in una particolare razza?

No. Uno studio sulla popolazione dell’intero stato del Texas ha rivelato che l’incidenza di RTT nelle popolazioni afro-americana ed ispanica degli Stati Uniti è comparabile a quella degli Americani di origine europea.

Quali sono gli stadi della Sindrome di Rett?

- 1º stadio: fase iniziale della sindrome

* Età: da 6 mesi a 1 anno e mezzo.
* Durata: mesi.

- 2º stadio: fase distruttiva rapida

* Età: da 1 a 4 anni.
* Durata: da settimane a mesi.

- 3º stadio: fase di stabilizzazione

* Età: dall’età prescolare all’età adulta.
* Durata: decenni.

- 4º stadio: fase del tardo deterioramento motorio

* Età: quando la deambulazione va perduta (i soggetti che non deambulano mai vanno dalla fase seconda alla quarta, da 5 anni a 25 ed oltre).
* Durata: fino a decenni.

Tutte le bambine passano per gli stadi della Sindrome di Rett in modo simile?

No. Gli stadi della Sindrome di Rett sono delimitazioni orientative suggerite allo scopo di aiutare a capire il corso naturale della disfunzione. Il decorso della RTT è predeterminato secondo la mutazione della bambina e lo stato di disattivazione X, e varia da una bambina ad un’altra, compresa l’età d’inizio della RTT e la rapidità e drammaticità dei sintomi. Ecco come mai due bambine della stessa età possono sembrare del tutto diverse.

Che cosa la bambina sarà in grado di fare?

Anche se avrà bisogno d’aiuto per la quasi totalità delle attività del vivere quotidiano, la bambina affetta da RTT può imparare alcune abilità indipendenti. Le bambine possono imparare a usare il bagno con un’assistenza e possono imparare a mangiare da sole o con le mani o con le posate, sempre con qualche assistenza. Alcune bambine possono imparare ad utilizzare apparecchiature di potenziamento per comunicare. Nonostante le loro difficoltà, bambine e donne con RTT possono continuare benissimo ad apprendere e a godersi famiglia ed amici fino alla mezza età ed oltre. Esse esprimono un’ampia gamma di emozioni e mostrano le loro accattivanti personalità quando prendono parte ad attività sociali, educative e ricreative in casa e nella comunità.

Quali farmaci sono stati provati?

- L-Dopa è una forma sintetica di Dopamina. S’è scoperto che essa migliora la rigidità durante la fase del deterioramento motorio (la quarta), ma per il resto ha mancato di fornire miglioramenti di apprezzabile consistenza.
- Il Naltrexone (Revia) è un antagonista degli oppiacei, usato per alleviare le crisi d’astinenza nei drogati. È stato provato nella RTT per il suo livello insolitamente alto di agenti chimici chiamati endorfine, la cui azione naturale sul cervello è simile alla stimolazione da oppio; immesso nel liquido spinale di bambine affette dalla Sindrome, ha causato la diminuzione della loro risposta al dolore. Tale esperimento è stato limitato alla dose di 1 mg/kg al giorno, e non ha mostrato risultati sensazionali. Tuttavia, studi indipendenti hanno dimostrato che l’uso del Naltrexone in dosi più alte o più basse può essere di giovamento nel controllo delle irregolarità di respirazione e delle crisi convulsive, e nel mitigare le strillate improvvise. Ciò può essere dovuto agli effetti sedativi del farmaco. Un aspetto negativo dell’esperimento sta nel fatto che l’efficacia del farmaco sulla scala Bailey dello sviluppo infantile era significativamente peggiore in fase di somministrazione rispetto ad un placebo, probabilmente ancora a causa dell’effetto sedativo. Un altro effetto collaterale negativo è la perdita dell’appetito.
- La Bromocriptina (Parlodel) è un farmaco che migliora il funzionamento del sistema della Dopamina nel cervello. Un tentativo con questo farmaco ha evidenziato miglioramenti iniziali nella comunicazione, diminuzione dell’agitazione e riduzione dei movimenti stereotipati delle mani nel corso della prima fase; tuttavia, quando il farmaco veniva sospeso, i sintomi riapparivano, e la reintroduzione del farmaco non tornava ad arrecare i miglioramenti iniziali. Il farmaco s’è dimostrato più efficace in quelle bambine che avevano sintomi meno gravi.
- La Tirosina (Dopamina e Noradrenalina) ed il Triptofano (Serotonina) sono amminoacidi, usati per innalzare i livelli dei neurotrasmettitori. Il loro studio non ha indicato differenze nella resa clinica né nelle linee di elettroencefalogramma.
- La L-Carnitina è un derivato dell’amminoacido essenziale detto Lisina, e s’è spesso evinto che i soggetti che prendono anticonvulsivi ne sono carenti. Un singolo caso riportato di una bambina ha indicato miglioramenti nel linguaggio e nella coscienza. La bambina menzionata, tuttavia, era un caso atipico di RTT, e questi risultati non si sono ripetuti. In un altro studio su 35 bambine, supplementi di Carnitina (100 mg/kg/giorno) non hanno portato ad alcun apprezzabile miglioramento neurologico nel complesso del gruppo. Comunque, circa il 75% delle famiglie coinvolte nell’esperimento ha riferito di lievi ma importanti progressi nella loro qualità di vita durante l’assunzione del farmaco, inclusi una maggiore prontezza, un’accentuata mobilità, meno sonno nelle ore di sole, un’accresciuta energia e miglioramenti della costipazione. Alcuni genitori hanno riferito che le loro figlie hanno detto una parola per la prima volta dopo svariati anni. La L-Carnitina s’è dimostrata indicata, in un esteso gruppo di bambine con RTT, ad aumentare la massa muscolare. Effetto benefico tra i collaterali, feci ben sciolte.

Il Blue Bird Circle Rett Center al Baylor College of Medicine, Houston, Texas, ed il Rett Center for Excellence all’Università dell’Alabama a Birmingham hanno condotto uno studio doppio cieco di trattamento controllato a placebo, usando Betaina e Folato. Non si sono rilevati miglioramenti oggettivi, ma i genitori hanno descritto un accrescimento della prontezza e dell’interazione nelle pazienti che ricevevano gli agenti attivi.
Un esperimento clinico-farmaceutico con uso di Destrometorfano (DM) è stato avviato al Children’s Center nel Johns Hopkins Hospital. È stato dimostrato che i recettori per il glutammato degli amminoacidi eccitanti, in particolare il tipo NMDA, sono aumentati nel cervello di giovani ragazze affette da RTT. Questo neurotrasmettitore ed i suoi recettori, quando in eccesso, causano una dolorosa iperstimolazione delle cellule nervose (neuroni) nel cervello, contribuendo in parte alle crisi convulsive, al fenotipo comportamentale ed all’impedimento cognitivo nella RTT. Lo studio esaminerà gli effetti di questo neurotrasmettitore e dell’iperattività dei suoi recettori tramite l’uso del DM, a causa della sua riconosciuta capacità di bloccare i canali di ricezione dell’NMDA. Questo farmaco è approvato per l’uso su esseri umani. Gli infanti con infezioni respiratorie e tosse, oppure con iperglicemia non chetotica sono stati trattati con il DM, che è stato ben tollerato. Il tentativo clinico studierà il raffronto tra i benefici del DM e quelli del placebo sull’elettroencefalogramma, sulle crisi convulsive, sull’abilità cognitiva e sugli impedimenti motori riscontrati nella RTT.

Qual è l’aspettativa di vita?

Per colpa della rarità della RTT, si sa pochissimo della prognosi a lungo termine e dell’aspettativa di vita. La maggior parte dei casi identificati si trova sotto i 18 anni di età. È spesso difficile identificare casi in bambine più cresciute e in donne per via della frequente mancanza di documentazione sullo sviluppo della loro infanzia fino all’adolescenza. Tuttavia degli studi hanno determinato che una bambina affetta da RTT ha il 95% di probabilità di sopravvivere fino all’età di 20-25 anni. Si arriva ad un 98% di probabilità per la popolazione femminile complessiva degli Stati Uniti. Tra i 25 ed i 40 anni, il tasso di sopravvivenza cala al 69% nei casi di RTT, da confrontarsi con un 97% per la popolazione femminile statunitense. L’aspettativa media di vita per una bambina a cui sia stata diagnosticata la RTT può superare i 47 anni. Benché si sappia di alcune donne sulla quarantina e sulla cinquantina affette dalla Sindrome, resta che sono stati identificati troppo pochi casi per fare stime attendibili sulla sopravvivenza oltre i 40. Sebbene queste statistiche mostrino che nella RTT l’aspettativa di vita è minore, essa non appare più così bassa come si riteneva prima, o come in altre disfunzioni neurologiche simili.

Quali sono le cause di morte?

È importante notare che solo il 5% circa di casi riportati alla IRSF ha avuto per risultato la morte. Questo significa che il 95% dei soggetti diagnosticati è ancora in vita. Le cause di morte attestate più di frequente (un quarto di tutti i decessi) sono varianti di morte improvvisa, inspiegabile, senza cause apparenti del tipo di una lesione acuta o di un’infezione. I fattori più strettamente associati ad un accresciuto rischio di decesso improvviso ed inspiegabile nella RTT sono convulsioni incontrollabili, difficoltà di deglutizione e perdita di mobilità. La terapia fisica o occupazionale, la situazione nutrizionale o le condizioni di vita non hanno fatto alcuna differenza nell’incidenza di tali decessi improvvisi ed inspiegabili. Altre morti sono state provocate da polmonite. I fattori più direttamente associabili all’aumento del rischio di morte per polmonite sono una compromessa funzionalità polmonare dovuta a scoliosi e difficoltà di deglutizione. Altre cause di morte includono malnutrizione, perforazione intestinale, distorsione delle vie digerenti, come pure incidenti e malattie.

Quando nostra figlia morirà, che cosa possiamo fare per aiutarci a trovare risposte?

Nonostante corra rischi più alti per evenienze che potrebbero minacciarne la sopravvivenza, come polmonite, soffocamento e convulsioni, è molto probabile che vostra figlia viva una lunga vita. In realtà, siamo tutti esposti al rischio di incidenti dei più svariati tipi e a malattie inaspettate. Verrà per ciascuno di noi il tempo di morire. I ricercatori sono pronti ad ascoltare, ad imparare e a condividere. Potete partecipare agli studi di ricerca che ci aiuteranno a capire la RTT.

Che cosa ci ha insegnato la ricerca sulla RTT?

Gli studi hanno svelato che nonostante il cervello sia più piccolo del 30% rispetto al normale, non sono presenti evidenti malformazioni, gravi anomalie o segni di infezione. I neuroni del cervello sono più piccoli del normale ed hanno delle ramificazioni ridotte. Il numero delle sinapsi (connessioni da cellula a cellula nel cervello) è all’incirca la metà della quantità normale che interviene in funzioni quali il pensiero, l’azione e la sensazione. Le anomalie in più aree del cervello possono ritenersi responsabili dei seguenti sintomi clinici:

* Lobo frontale: l’afflusso del sangue al cervello appare ridotto, specialmente nelle regioni frontali, ed assomiglia a quello che riceve una bambina di sette settimane. Quest’area è più coinvolta di qualsiasi altra parte del cervello: è infatti quella decisiva per l’umore e le emozioni.
* Nucleo caudato: molto più piccolo del normale; interessato dai processi della cognizione, della coscienza e del comportamento.
* Putamen: nessun mutamento anatomico; necessario al movimento.
* Lobo temporale (sistema limbico): nessun mutamento anatomico; fondamentale per la memoria, l’apprendimento, le emozioni, il comportamento.
* Cervelletto: riduzione di alcuni aggregati di cellule; necessario al bilanciamento ed all’equilibrio.
* Ippocampo: nessun mutamento anatomico; indispensabile per l’elaborazione delle informazioni.
* Sostanza nera: sensibile riduzione del pigmento, la melanina, e degenerazione delle cellule; necessaria al movimento ed al pensiero critico.
* Midollo (tronco encefalico): evidente mancanza di maturazione del tronco encefalico, che porta a problemi nel sistema nervoso autonomo, quali sonno, salivazione, respirazione, ritmo cardiaco, deglutizione, motilità intestinale, circolazione sanguigna in mani e piedi e ridotta sensibilità al dolore.
* Neurotrasmettitori: ridotti. Essi includono:
1) Dopamina - necessaria al movimento ed al pensiero critico.
2) Acetilcolina - necessaria alla memoria, alla cognizione, al controllo dei movimenti.
3) Glutammato - necessario alla duttilità cerebrale, decisivo nei casi di convulsioni e di morte cellulare.

Che cosa ha trovato la ricerca?

La Sindrome di Rett prima era descritta come una disfunzione neurodegenerativa, con scarsissima prognosi e limitata possibilità di saperne di più. Gli studi scientifici hanno adesso riconosciuto la Sindrome di Rett come una disfunzione di arresto dello sviluppo neurologico, che inizia poco prima o poco dopo la nascita in una fase critica della formazione del cervello e delle sinapsi.

Da che cosa apprendiamo che la RTT è una situazione di blocco dello sviluppo?

* Prove cliniche a supporto.
* Inizio precoce della malattia.
* Normali dimensioni della testa alla nascita.
* Basso tono muscolare.
* Pianto debole e scarsa suzione.
* Miglioramento nell’apprendimento e conseguimento di nuove abilità durante l’età scolare.
* Prove neurobiologiche a supporto.
* Cervello piccolo (riduzione del 12-33%).
* Nessuna malformazione o deposito o demielinizzazione, infezione o gliosi.
* Danni alle arborizzazioni dendritiche, alla differenziazione cellulare ed alla crescita neuronale.
* Neuroni piccoli con aumento della costipazione neuronale, nessun danno alla migrazione.
* Assottigliamento dell’ippocampo.
* Significativo coinvolgimento del nucleo caudato.
* Diminuzione della melanina (pigmento) nella sostanza nera.
* Assenza di neuroni olfattivi maturi.

Questi studi ribaltano le precedenti ipotesi di degenerazione cerebrale, schiudendo la porta a programmi educativi e terapie in grado di giovare. Gli studi hanno anche suscitato la congettura che l’anomalia primaria nella conduzione possa essere influenzata da fattori neurotrofici (di crescita) responsabili della maturazione del cuore e del sistema nervoso centrale. È opinione diffusa che questi stessi fattori neurotrofici possano indurre cambiamenti nel tratto intestinale. Questi studi spianano la strada a cure capaci, nei tempi più recenti, di apportare un miglior regime di vita alle bambine affette da RTT.

Quali altre scoperte ha fatto la ricerca sulla RTT?

- Rilevamenti in ambito autonomo:

1) Respirazione disorganica.
2) Mutamenti vasomotori (mani e piedi bluastri).
3) Momenti di assenza.
4) Costipazione al 90%.
5) Dilatazione addominale (gonfiore) al 50%.

- Rilevamenti biochimici:

1) Livelli elevati di beta-endorfine nel liquido cerebrospinale.
2) Abbassamento dei livelli dei metaboliti della dopamina e della norepinefrina nel liquido cerebrospinale.

- Rilevamenti cardiovascolari:

1) Allungamento della sindrome del QT.
2) Mancata maturazione del sistema di conduzione atrio-ventricolare (cuore).

- Rilevamenti nutrizionali:

1) La mancata crescita ha molte cause, ma ha una base consistente nel deficit nutrizionale.
2) Mancato aumento graduale di peso ed altezza, nonostante una decisa riabilitazione nutrizionale.
3) La ripetitività in attività motorie involontarie non è associata ad un accrescimento del dispendio di energia.
4) I valori di metabolismo durante il sonno sono bassi e sono assimilabili ai caratteri della malnutrizione; questi dati possono essere invertiti con un supporto nutrizionale.
5) Le deficienze in una corporatura magra persistono a dispetto di qualsiasi drastico recupero del regime alimentare.
6) Le deficienze in una corporatura magra si possono associare alla crescita dei valori di ossidazione degli amminoacidi e del riciclo dell’urea.
7) Alcuni dati preliminari suggeriscono che l’assorbimento intestinale del calcio ed il livello di vitamina D sono normali nella RTT, nonostante la ridotta densità minerale verificabile nelle ossa.
8) Le disfunzioni orofaringee e le dismotilità gastroesofagee possono essere riscontrate rispettivamente nel 100% e nel 69% delle bambine affette da Sindrome di Rett.
9) Le anomalie della disfunzione orofaringea comprendono scarsa mobilità della lingua, ridotto deflusso orofaringeo e penetrazione di cibo liquido e solido per la laringe durante la deglutizione.
10) Dismotilità esofagea, comprendente anomali andamenti a onda, evacuazione ritardata, atonia, reflusso gastroesofageo; dismotilità gastrica, comprendente diminuzione di peristalsi gastrica o atonia e disfunzioni della cistifellea.

- Rilevamenti neurofisiologici:

1) Stando alle segnalazioni, le crisi convulsive sono un problema comune.
2) Prolungati studi su video, EEG e poligrafici confermano che il verificarsi di attacchi epilettici è stato sopravvalutato nella Sindrome di Rett. Ci si è riferiti a molte situazioni del genere come ad attacchi tipici, ma in realtà, negli elettroencefalogrammi, tali circostanze non erano associate a scariche di particolare violenza; nel loro corso si registrano contrazioni nervose, torsioni del capo, occhi sbarrati, attacchi di risa, dilatazione delle pupille, respiro trattenuto ed iperventilazione. Può ben darsi che le convulsioni vere non siano state adeguatamente riconosciute.
3) Nella Sindrome di Rett non è stato identificato nessun tipo peculiare di crisi convulsiva; risultano attestazioni di convulsioni sia focali sia elettrografiche generalizzate. Il monitoraggio tramite video ed EEG può rivelarsi decisivo nel fornire indicazioni decisive sulla necessità di terapie anticonvulsive.

- Rilevamenti neuropatologici:

1) Le caratteristiche morfologiche (anatomiche) sono individualizzate, con l’unica persistenza uniforme della diminuzione del peso cerebrale. Il cervello è il primo organo coinvolto in questa crescita alterata; il peso di altri organi si adatta all’altezza di ogni individuo.
2) Nessuna prova inoppugnabile di un processo degenerativo, infiammatorio o ischemico.
3) Nessuna prova inoppugnabile di un mutamento progressivo nella morfologia del cervello nel corso del tempo. Gli studi condotti su tomografie a risonanza magnetica e su elettroencefalogrammi confermano questo rilievo.
4) La più valida ipotesi a supporto del fatto che non c’è alcun decorso d’infermità riconoscibile è che la RTT sembra essere il risultato di un arresto nella maturazione dello sviluppo cerebrale. Gli studi di Golgi suggeriscono che l’arresto dello sviluppo cerebrale pregiudica l’estensione dendritica in determinate regioni del cervello, la frontale, la motoria e la limbica.
5) Si sono osservate alterazioni in numerosi neurotrasmettitori, ma nessun’evidenza suggerisce che esse rappresentino il problema primario.
6) Resta in sospeso l’interrogativo se un effetto secondario nella RTT sia la disfunzione mitocondriale. Non esiste alcuna prova riportabile di tale disfunzione.

- Epidemiologia e sopravvivenza:

1) Il rapporto della Sindrome di Rett è di 1 ogni 22.800 (oppure di 0,44/10.000) femmine dai 2 ai 18 anni d’età, secondo quanto calcolato nel Texas Rett Syndrome Registry. Da studi in Svezia è risultato un tasso d’incidenza di 1 su 10.000.
2) La Sindrome di Rett è stata attestata presso tutte le razze ed i gruppi etnici.
3) Si stima che gli individui affetti dalla Sindrome hanno un 70% di probabilità di sopravvivere fino all’età di 35 anni; questo contrasta nettamente con un analoga stima del 27% per gli individui affetti da ritardo grave.
4) La maggior parte delle morti in casi di Sindrome di Rett sono o improvvise ed inaspettate o a seguito di polmonite.
5) Un continuo deglutire, udibile ad ogni ora del giorno.
6) Gravissima disfunzione nella deglutizione, con apparente ingestione d’aria durante l’assunzione di cibo o di bevande.
7) Distensione addominale, di solito a seguito di pasti, o episodi di iperventilazione e di sospensione del respiro.
8) Un frequente ruttare (che potrebbe essere benefico).
9) Considerevoli quantità di gas espulso per via rettale.

Le presenti informazioni costituiscono appena una piccola parte del Manuale della Sindrome di Rett (Rett Syndrome Handbook).

Che cosa succede quando la bambina ha un’iperventilazione?

Una profonda respirazione espelle dal corpo più diossido di carbonio del solito, cosicché l’iperventilazione causa la caduta dei livelli di diossido di carbonio della bambina. Il diossido di carbonio è uno dei normali prodotti di risulta del corpo, veicolato attraverso il sangue. Il suo scopo è mantenere il bilanciamento tra acidi ed alcali, in modo che le cellule possano funzionare normalmente. Quando tali livelli di diossido di carbonio precipitano, le cellule non possono funzionare normalmente. L’iperventilazione può causarle un senso di stordimento ed un formicolio alle dita.

Che cosa succede quando la bambina trattiene il respiro?

Quando la bambina trattiene il respiro, il livello di ossigeno nella sua circolazione sanguigna precipita. Ciò le può provocare una sensazione di debolezza.

Gli episodi di respirazione irregolare o i tremori hanno una relazione con le convulsioni?

Gli episodi di respirazione anomala possono somigliare alle crisi epilettiche, ma non lo sono. Alcune volte, ciò che si ritiene un attacco non lo è, mentre può capitare che non si riconoscano alcune crisi, sia che la bambina dorma, sia che si trovi in stato di veglia. Le assenze sono brevi interruzioni della coscienza, che possono assomigliare alle crisi epilettiche ma non lo sono.

Respirerà sempre in questo modo?

Nella maggior parte delle bambine affette la respirazione a ritmi irregolari diviene meno appariscente man mano esse crescono.

Che cosa dovremmo fare per la sua respirazione irregolare?

Nonostante gli episodi di sospensione del respiro provochino forti apprensioni nei genitori che osservano, succede sempre un ritorno alla respirazione regolare. Tenere d’occhio le irregolarità di respirazione può causare molta preoccupazione, ma gli esperti di RTT raccomandano di affrontare queste situazioni in modo tranquillo, traendo motivo di conforto dal fatto che le bambine s’abituano alle irregolarità di respirazione, ed i respiri regolari ritorneranno presto. Anche se avete l’impressione che il problema voglia durare per sempre, è importante restare calmi e controllati.

Come è possibile che la respirazione sia così irregolare quando la bambina è sveglia, e normale quando dorme?

Nella Sindrome di Rett la respirazione irregolare si verifica solo quando la bambina è sveglia; di solito non si verifica durante il sonno. Quando è sveglia, i periodi di respirazione anomala sono probabilmente dovuti ad una mancata maturazione di certi neuroni che regolano il controllo volontario dei meccanismi respiratori. Durante le fasi di sonno riprendono il sopravvento i sistemi automatici di respirazione, permettendole di respirare con regolarità e continuità. Quando in alcune bambine con RTT si riscontrano anomalie respiratorie durante il sonno, si tratta del tipo ostruttivo, provocato di solito da una dilatazione delle adenoidi (tonsille). Un’ostruzione del canale respiratorio può essere causata da problemi meccanici nei condotti respiratori. La respirazione per il tramite della bocca, il russare e frequenti infezioni alle orecchie potrebbero essere segni che vostra figlia ha un problema, da far valutare ad uno specialista in otorinolaringoiatria.

I problemi respiratori sono pericolosi per la sua salute?

Possono essere allarmanti per chi li osservi, e possono arrecare difficoltà alla bambina, ma si avverte che non finiranno col causare danni permanenti. La cessazione del respiro durante il sonno non è un tratto caratterizzante della RTT. Tuttavia, se alla vostra bambina si ferma il respiro per brevi intervalli mentre dorme, sarebbe bene parlare con il suo medico. Potrebbe presentarsi la necessità di sottoporla ad un esame per impedire qualsiasi ostruzione alle vie respiratorie. Rispetto alla RTT questo è un problema a sé stante, per il quale esiste un trattamento.

Come faccio a dire che la bambina sta inghiottendo aria?

Può essere difficile accorgersi che la bambina sta inghiottendo dell’aria, o si potrebbe mettere la cosa in rapporto soprattutto alle sospensioni della respirazione. L’aria può essere inavvertitamente inghiottita da lei in quantità notevoli, ogni volta che mangia. La cosa può ripetersi anche per piccole quantità lungo tutta la giornata. A volte è facile sentire l’aria mentre viene deglutita. Se la bambina ha la parte superiore dell’addome gonfia poco dopo aver mangiato, può darsi che stia inghiottendo aria. Ecco alcuni indizi e sintomi associabili all’aerofagia: se una grossa quantità d’aria si trattiene temporaneamente nello stomaco, porterà ad un’improvvisa dilatazione della parte superiore dell’addome. Lo stomaco gonfia, creando una notevole distensione. La bambina affetta da RTT non è capace di ruttare o evacuare gas, la parete degli intestini si può assottigliare col passare del tempo.
Se sospettate che la bambina sta inghiottendo aria, ci sono alcune cose che potete fare. Diminuite la durata temporale dei pasti se vi sembra che lo stia facendo mentre mangia. Riducete lo stress e le difficoltà al minimo. Mettetela a sedere in posizione eretta dopo che ha mangiato, in modo da aiutarla a ruttare e a diminuire la quantità di gas che dallo stomaco è passata nell’intestino. State addosso alla costipazione, perché il gas non si accumuli a metà dell’intestino. In alcune situazioni, anche l’uso ripetuto di clisteri (non raccomandato come abitudine) può essere preferito a gravi episodi di dilatazione addominale.
Se queste misure non si rivelano adeguate e la dilatazione è grave, vi potrebbe occorrere un consiglio del medico su metodi più drastici. Una rivelazione tempestiva o la consultazione di un gastroenterologo sono estremamente importanti per evitare l’aggravarsi del problema ed affrontarlo nei tempi più brevi, così da prevenire complicazioni anche gravi.

Sarebbe bene farle un elettrocardiogramma (ECG)?

All’età di 5 anni, vostra figlia dovrebbe sottoporsi ad ECG. Se è tutto normale, dovrebbe essere ripetuto ogni due anni. Se presenta anomalie, sarebbe il caso di consultare un cardiologo esperto di funzioni elettriche del cuore.

Che cosa si può fare per le aritmie cardiache?

Se sull’elettrocardiogramma si notano irregolarità, si può consultare un cardiologo. Variazioni non specifiche su ECG probabilmente non giustificano cure mediche, ma una sindrome del QT prolungato potrebbe richiamare attenzione.

Dove devo andare per avere maggiori informazioni?

Contattate la International Rett Syndrome Foundation, o visitate il sito www.rettsyndrome.org. Possiamo mettere a vostra disposizione materiale informativo di molti tipi, on line, a stampa, in video, via audio, oppure rinviarvi ad altre risorse nella vostra area geografica.

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