Riportiamo una breve sintesi del 10° Simposio Internazionale sulla Sindrome di Rett, che si è svolto lo scorso 10 giugno a Chicago.
Dr.ssa Francesca Labriola - Ospedale San Paolo, Milano
Le presentazioni sono state suddivise in 4 argomenti principali: il ruolo di MeCp2 , gli aspetti fisiopatologici, la variabilità fenotipica e genetica nella Sindrome di Rett, nuove strategie di trattamento.
La prima parte, dedicata agli aspetti di ricerca sul ruolo di MeCP2 è stata presentata dalle Dr.sse H.Y. Zoghbi e Y.E.Sun; si tratta di un argomento “ostico” per i non addetti ai lavori, pertanto faremo solo un breve cenno.
MeCP2 è una proteina, abbondantemente espressa nel cervello, che pare inibire l’espressione genica (dato confermato da studi su modelli animali); l’eziologia della Sindrome di Rett sarebbe quindi correlata ad un’aberrante espressione genica dovuta ad una mutazione di MeCP2.
Il Dr.Luger ipotizza che MeCP2 sia una proteina architetturale della cromatina; il materiale genetico di una cellula si presenta, quando non si sta dividendo, sotto forma di cromatina, costituita da DNA, istoni, altre proteine e RNA. Le subunità elementari della cromatina si chiamano nucleosomi. Luger ha evidenziato che una singola proteina MeCP2 interagisce con un nucleosoma, compattando la cromatina; MeCP2 avrebbe quindi un ruolo “strutturale” per la cromatina.
Un altro studio è presentato dal Dr. Sugino che sostiene che una mutazione di MeCP2 determini una alterata regolazione di geni che codificano per proteine coinvolte nell’adesione tra una cellula e l’altra (esempio: caderina, protocaderina...) o di geni coinvolti nella sinaptogenesi.
Sul ruolo di MeCP2 rimangono ancora molti aspetti da chiarire.
La sessione dedicata alla fisiopatologia nella Sindrome di Rett è stata presentata dal Dr. D.M. Kats.
Molti ricercatori hanno sottolineato il ruolo del BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) nella sindrome, tra cui Y.A. Barde, coinvolto nella scoperta e caratterizzazione di questa molecola.
Il BDNF è coinvolto nella sopravvivenza, crescita e differenziazione dei neuroni e sembrerebbe regolato dal gene MeCP2; in neuroni mutati, che non possiedono il gene MeCP2, infatti, si trovano bassi livelli di BDNF. Questi studi sono stati fatti su cellule embrionali di topo che, in vitro, si trasformano in neuroni. Barde ha osservato che durante la trasformazione da “progenitori” in neuroni le cellule con MeCP2 crescono (aumentano le dimensioni del nucleo), quelle senza MeCP2 no, e in queste ultime si ritrovano bassi livelli di BDNF.
Il BDNF clinicamente è implicato nei processi della memoria, nella depressione, nella Corea di Huntington e nella regolazione di assunzione del cibo, per fare alcuni esempi.
Al congresso sono stati invitati anche ricercatori esperti in altre patologie, tra cui la Dr.ssa Zuccato dell’Università di Milano, che ha presentato i suoi risultati relativi a BDNF e Corea di Huntington, patologia ereditaria degenerativa del sistema nervoso centrale, evidenziando che anche in questo caso si osserva la presenza di bassi livelli di BDNF in soggetti affetti.
Tra gli aspetti autonomici, il Dr J.M. Ramirez ha discusso delle alterazioni respiratorie nella Sindrome di Rett.
Il respiro nella Sindrome di Rett è spesso interrotto da prolungate e cicliche apnee che costituiscono la presenza di un intermittente stimolo ipossico. Lo stimolo ipossico determina, a lungo termine, deleterie conseguenze sull’omeostasi cardio-respiratoria; ripetute apnee, per esempio, possono determinare la sindrome del QT lungo, correlata alla morte improvvisa nella Sindrome di Rett.
L’intermittente ipossia ha un drammatico effetto sulla generazione del ritmo respiratorio e porta ad un alterata risposta ai neuromodulatori, come la norepinefrina, che diventa una sostanza “destabilizzante” per il respiro. Nei soggetti sani la norepinefrina mantiene la stabilità respiratoria mentre in condizioni di ipossia causa instabilità respiratoria (sia per ampiezza che frequenza dell’atto respiratorio). Nella Sindrome di Rett i respiri irregolari (erratic breathing) si verificano soprattutto in veglia, di giorno, quando i livelli di sostanze aminergiche, quindi di norepinefrina, sono più elevati.
La sessione su variabilità fenotipica e genetica è stata presentata dalla Dr.ssa MJ Justice. La mutazione di MeCP2, determina la Sindrome di Rett, patologia X-linked; l’estrema variabilità fenotipica nella sindrome non sempre è correlata al grado di inattivazione dell’X, pertanto altri fattori genetici (genetic modifiers) possono essere coinvolti nel determinare il quadro clinico. Si sottolinea come i modelli animali (topi mutati) siano dei buoni modelli per studiare la sindrome; in topi maschi mutati si osserva che reintroducendo MeCP2 i sintomi scompaiono, o si riducono parzialmente se si introduce il BDNF. Hanno studiato 1400 topi maschi mutati e tra questi hanno identificato 4 linee di topi che hanno geni “soppressori” dei sintomi tipici della sindrome; individuare questi soppressori a livello molecolare potrebbe permettere di sviluppare molecole da testare per la cura della sindrome.
A questa sessione, dedicata prevalentemente ai modelli animali, ha preso parte il Dr.R. Paylor, che si è occupato di sviluppare batterie di test per gli aspetti cognitivo-comportamentali proprio in modelli animali, inizialmente per patologie diverse (X fragile e autismo) e più recentemente per la Sindrome di Rett (per valutare aspetti di locomozione, ansia, apprendimento, memoria, interazione sociale).
Infine hanno discusso di nuove strategie di trattamento, con J.Mc Call e AP Korzkowski.
Grande importanza è stata data ad una molecola, l’IGF-1 (Insulin Grow Factor), di cui abbiamo sentito parlare anche al recente Congresso Europeo a Milano.
Il Dr. Mriganka Sur parte dall’ipotesi che il deficit di MeCP2 determina un deficit nella maturazione della sinaptogenesi; il trattamento di giovani topi mutati (che non presentano il gene MeCP2) con un frammento attivo di IGF-1 sembra avere un effetto positivo sulla “comunicazione tra neuroni”, aumenta l’ampiezza del potenziale post-sinaptico, aumenta la densità di alcune proteine a livello post-sinaptico, influisce positivamente sulla plasticità corticale. Dal punto di vista clinico l’IGF-1 migliora parzialmente la frequenza respiratoria e cardiaca dei topi, migliora gli aspetti di locomozione e ne aumenta l’aspettativa di vita. L’IGF-1 potrebbe quindi essere utilizzato nella cura della Sindrome di Rett e di altre patologie del sistema nervoso centrale causate da ridotta maturazione sinaptica.
Il Dr. Huppke ha presentato un recente studio dimostrando che la somministrazione intracellulare di un aminoglicoside può “correggere” una mutazione “nonsense” nella Sindrome di Rett.
La Sindrome di Rett è causata in più del 60% dei casi da una mutazione “nonsense” di MeCP2. In altri disturbi genetici è noto che gli aminoglicosidi possono determinare la correzione della mutazione nonsense con un’efficacia superiore al 20%. Per il suo studio Huppke ha incubato in vitro le cellule mutate per 24 ore con gentamicina e ha verificato che l’efficacia è di circa il 20%, dato comparabile con gli altri disturbi genetici.
Poiché la Sindrome di Rett è causata dalla perdita di funzionamento de MeCP2, Il Dr.S. Gray illustra la possibilità di trasportare a livello cerebrale la proteina MeCP2 funzionante in soggetti affetti. Allo stato attuale lo studio è stato condotto solo su topi adulti, usando come vettori virus umani non patogeni, adeno associated virus (AAV), iniettati per via parenterale con mannitolo, in grado di superare la barriera emato encefalica. Questo mezzo è stato già sperimentato in altre patologie quali l’Alzheimer e il Parkinson e non ha evidenziato problemi di tossicità.
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